PD-L1 PET-imaging during CAR T-cell therapy

Primaire doelstellingen: De eerste primaire doelstelling van dit onderzoek is het bestuderen van de expressie van PD-L1 in normaal weefsel en lymfoomlaesies voorafgaand aan CAR T-celtherapie bij LBCL-patiënten door middel van 89Zr-atezolizumab PET/CT-beeldvorming en het correleren van de 89Zr-atezolizumab-distributie voorafgaand aan de behandeling aan de respons op CD19-gerichte CAR T-celtherapie, waardoor klinisch relevante PD-L1-expressie kan worden geïdentificeerd. Het tweede primaire doel is om te onderzoeken of de opname van 89Zr-atezolizumab, bepaald door de intensiteit van 89Zr-atezolizumab PET/CT-beeldvorming (SUV), gebruikt kan worden om onderscheid te maken tussen lymfoomactiviteit en een behandelingsgerelateerde inflammatoire reactie (histiocytaire/ sarcoïd-like reactie) bij patiënten met een 18F-FDG-positief PET/CT-signaal na CAR T-celtherapie. Secundaire doelstellingen: a) Om de distributie van 89Zr-atezolizumab vóór de behandeling te correleren met de piekexpansie en persistentie van CAR T-cellen na infusie. b) Om de opname van 89Zr-atezolizumab vóór de behandeling te correleren met CAR-T-celtherapie-gerelateerde bijwerkingen van graad 1-5 (cytokine-release-syndrome (CRS) en immune effector cell associated neurotoxicity (ICANS)). c) Om tumor-89Zr-atezolizumab-opname te correleren met PD-L1-expressie van tumor- en tumor infiltrerende cel, bepaald door middel van immunohistochemie op een vers tumorbiopt. d) Om de distributie van 89Zr-atezolizumab te vergelijken in bestraalde versus niet-bestraalde lymfoomlaesies bij patiënten die radiotherapie krijgen als bridging strategie voorafgaand aan CAR T-celinfusie. Indien mogelijk zullen deze resultaten worden vergeleken met PD-L1-express van tumor- en tumor infiltrerende cel, bepaal door middel van immunohistochemie op een verse tumorbiopsie van een bestraalde lymfoomlaesie. e) Het bepalen van de incidentie van een behandelingsgerelateerde inflammatoire reactie op 18F-FDG-PET/CT-scan (histiocytaire/sarcoïd-like reactie) na CAR T-celtherapie.

Het betreft een single-center, single-arm pilot studie om de expressie van PD-L1 in patiënten met LBCL and zijn rol in het onvoldoende of niet responderen op CAR T-celtherapie op een niet-invasieve manier te onderzoeken. Daarnaast wordt het gebruik van PD-L1 PET/CT-imaging om onderscheid te kunnen maken tussen lymfoomactiviteit en een behandelingsgerelateerd inflammatoire reactie (histiocytaire/sarcoid-like reactie) in het geval van een verdenking op een terugkeer van ziekte of niet-responsieve ziekte na CAR T-celtherapie onderzocht.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met R/R LBCL na twee lijnen van huidige therapie en die in aanmerking komen voor CD19-gerichte CAR T-celtherapie, bepaald volgens de criteria opgesteld in de Dutch Immune Effector Cell Tumor Board.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch bevestigde LBCL en bijbehorende subtypes, gedefinieerd door WHO 2016-classificatie
2. Tumorlaesie(s) waarvan een histologische biopsie veilig kan worden verkregen volgens standaard procedure.
3. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door de Lugano criteria.
4. Als er een voorgeschiedenis is van CZS-ziekte, mag er geen tekenen of symptomen zijn van een CZS-ziekte, geen actieve ziekte op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en afwezigheid van grootcellig lymfoom in cerebraal ruggenmergvocht (CSF) op cytospin-preparatie en flowcytometrie, ongeacht het aantal witte bloedcellen.
5. Als er een voorgeschiedenis is van cerebraal vasculair accident (CVA), moet het CVA-voorval 12 maanden voorafgaand aan de aferese zijn en moeten eventuele neurologische stoornissen stabiel zijn
6. Ondertekend informed consent
7. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van informed consent
8. Levensverwachting ≥12 weken.
9. Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Welwillendheid om zich aan het protocol te houden

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Tekenen of symptomen van actieve infectie binnen 2 weken voorafgaand aan 89Zr-atezolizumab-injectie, tenzij behandeld tot genezing.
2. Eerdere CD19-gerichte CAR T-celtherapie of andere bispecifieke antilichamen die zich richten op de CD19-receptor (bijv. blinatumomab).
3. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
4. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden van een ziekte of aandoening geven die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van 89Zr-atezolizumab of die de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden of de patiënt een verhoogd risico op complicaties geven.

Voor dit beeldvormend onderzoek zijn maximaal 6 extra bezoeken aan de kliniek nodig voor screening, 89Zr-atezolizumab-injectie, een PET/CT-scan en een biopsie binnen 7 dagen na de PET-scan. Bij een positief 18F-FDG PET/CT-signaal aan het einde van de behandeling zijn daarnaast nog twee extra bezoeken nodig voor de tweede 89Zr-atezolizumab-injectie en de PET/CT-scan. De biopsie die daarna wordt genomen, maakt deel uit van de standaardprocedure van zorg. Bij overbrugging met radiotherapie en afhankelijk van de toegankelijkheid van de tumorlaesies, wordt aan patiënten gevraagd of ze een extra biopsie willen ondergaan. Deze extra biopsie is niet verplicht om deel te nemen aan het onderzoek. In de praktijk zullen de meeste procedures worden gecombineerd met bezoeken aan het ziekenhuis in het kader van standaard klinische zorg, om zo de patiëntbelasting te minimaliseren. De intraveneuze tracer-injectie 89Zr-atezolizumab vindt plaats tussen dag -19 en dag -10 van de CAR T-celinfusie (afhankelijk van de tijd die nodig is voor de overbruggingsstrategie). Alle patiënten zullen gedurende ten minste 30 minuten na injectie van 89Zr-atezolizumab worden geobserveerd om te controleren op mogelijke acute infusie-gerelateerde bijwerkingen. De daaropvolgende 89Zr-atezolizumab PET/CT scan vindt 4 of 7 dagen later plaats (dag -15 tot dag -6). De PET/CT scan wordt binnen 7 dagen gevolgd door een biopsie. Het afnemen van het biopt zal altijd vóór dag -5 plaatsvinden. Het optimale tijdstip voor de 89Zr-atezolizumab PET/CT scan zal bij de eerste 3 patiënten worden bepaald. Zij zullen zowel op dag 4 als 7 een 89Zr-atezolizumab PET/CT scan zullen krijgen. In geval van een 18F-FDG-positief PET/CT signaal aan het einde van de behandeling zal nog een 89Zr-atezolizumab-injectie worden gegeven, gevolgd door een 89Zr-atezolizumab PET/CT-beeldvorming en een biopsie binnen 7 dagen (het biopt behoort tot standaardprocedure). De stralingsbelasting na toediening van 37 MBq 89Zr-atezolizumab is 18.1 mSv. De tegelijkertijd uitgevoerde low-dose CT-scan heeft een stralingsbelasting van 1,0 mSv. Patiënten krijgen dus 37 of 74 MBq doses 89Zr-atezolizumab en ondergaan 1 of 2 CT-scans met een lage dosis. De stralingsblootstelling zal 19.1 mSv per beeldronde zijn. Naast PET/CT-beeldvorming zullen patiënten worden gevraagd om 12 bloedmonsters (108 ml) af te staan, die worden afgenomen tegelijk met standaard klinische en poliklinische zorg. De gemakkelijkst en veiligst bereikbare tumorlaesie zal binnen 7 dagen na de 89Zr-atezolizumab PET/CT-scans worden gebiopteerd. Op basis van eerder uitgevoerd literatuuronderzoek wordt het risico gepaard met tumorbiopten als laag beschouwd, gezien het kleine risico op significante of ernstige complicaties of overlijden. Het risico van 89Zr-atezolizumab wordt als acceptabel beschouwd op basis van uitgebreide preklinische tests van de afzonderlijke componenten (89Zr-tracer en atezolizumab) en klinische veiligheidsgegevens van de eerste 89Zr-atezolizumab-studie bij mensen, waarbij slechts één laaggradige bijwerking (pruritus, graad 1) is opgetreden. Hoewel deelnemende patiënten zelf niet direct baat hebben bij deze studie, zullen de resultaten van deze studie waardevol zijn voor ons begrip van de tumorimmuunrespons en zullen ze richtinggevend zijn voor verder prospectief onderzoek en behandelingsbeslissingen. Na deelname aan de beeldvormingsstudie zullen In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e patiënten doorgaan met CD19-gerichte CAR T-celbehandeling, op voorwaarde dat ze blijven voldoen aan de geschiktheidscriteria om CD19-gerichte CAR T-cellen te ontvangen.

Bij patiënten die deelnemen aan deze studie zal voorafgaand aan CAR T-celtherapie een 89Zr-atezolizumab PET/CT scan verricht worden om zo inzicht te krijgen in de PD-L1 expressie van deze patiënten en deze te onderzoeken of er een correlatie is met respons op CAR T-celtherapie. Indien er na behandeling sprake is van refractaire ziekte of een non-respons zal deze scan herhaald worden om te onderzoeken of op basis van de scan onderscheid gemaakt kan worden tussen lymfoomactiviteit en een behandelingsgerelateerde inflammatoire reactie. Patiënten met R/R na twee lijnen huidige therapie zullen verder behandeld worden met CAR T-celtherapie volgens standaard procedure.