PDC-LUNG-101

Doelstellingen: Primair: - Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van PDC*lung01-vaccinaties, toegediend op twee dosisniveaus als monotherapie of tijdens onderhoudsbehandeling met pemetrexed (voor adenocarcinomen in Cohort A1 en Cohort A2) of tijdens behandeling met anti-PD-1-therapie (Cohort B1 en Cohort B2). Secundair: − Evalueren van de veiligheid van het gecombineerde gebruik van PDC*lung01 met anti-PD-1-therapie; − Documenteren van aanvullende indicatoren van de veiligheid/verdraagbaarheid; − Evalueren van de humorale allogene immuunrespons tegen PDC*line-cellen; − Evalueren van de specifieke T-cel-respons tegen de antigenen in het PDC*lung01-vaccin; en - Documenteren van de voorlopige klinische activiteit.

Open-label, multicenter fase I/II-studie met dosisescalatie Ongeveer 64 evalueerbare patiënten gepland om op te nemen in de volgende 4 cohorten: A1 (LD): 14 x 10^6 cellen PDC*lung01 A2 (HD): 140 x 10^6 cellen PDC*lung01 B1 (LD): 14 x 10^6 cellen PDC*lung01 + anti-PD-1 B2 (HD): 140 x 10^6 cellen PDC*lung01 + anti-PD-1

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met histologisch bewezen of cytologisch bewezen niet-kleincellige longkanker (non-small-cell lung cancer, NSCLC). Het stadium van de ziekte wordt geëvalueerd volgens de classificatie van de American Joint Committee on Cancer, 8th edition a. Voor de dosisescalatiefase (Cohort A1 en Cohort A2): een periode van ten minste 4 weken na de laatste toediening van de standaardzorg (standard of care, SOC) behandeling/standaard therapeutische interventie is vereist vóór de toediening van de eerste studiedosis: (i) Stadium IIa/IIb/IIIa NSCLC na radicale chirurgie (R0 resectie) en, indien van toepassing, na adjuvante op platina gebaseerde chemotherapie, of (ii) Stadium IV histologisch of cytologisch bevestigd geval van epidermoïd (plaveiselcel) longcarcinoom na 4 kuren op platina gebaseerde therapie, indien gerichte behandelingsopties niet waren aangewezen of (iii) Stadium IV histologisch of cytologisch bevestigd geval van adenocarcinoom (niet-plaveiselcel) longkanker na 4 tot 6 cycli pemetrexed in combinatie met platina, indien gerichte behandelingsopties niet waren aangewezen (iv) Populaties (ii) en (iii) die vroegtijdig zijn gestopt met chemotherapie, na ten minste 2 cycli op platina gebaseerde therapie, ongeacht de reden, EN die gedocumenteerde stabiele ziekte of een partiële/complete respons hebben. b. Voor de anti-PD-1-immunotherapie (Cohort B1 en Cohort B2): De patiënt heeft eerstelijns geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde stadium IV NSCLC meetbare ziekte en begint met anti-PD-1. De intentie en de beslissing om de anti-PD-1-monotherapie als SOC (TPS≥50%) voor te schrijven, ervan uitgaand dat er geen gerichte mutatie is gedetecteerd, na standaard NGS-onderzoek, indien van toepassing, en er dus geen gerichte behandelingsoptie is aangewezen, moet zijn genomen door de onderzoeker vóór en ongeacht de deelname van de patiënt aan de studie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Prescreening:
Gedocumenteerde HLA-A*02:01 positiviteit en afwezigheid van anti-HLA-antilichamen tegen HLA-moleculen tot expressie gebracht door de PDC*line (zie protocol paragraaf 14.9.2), nadat de patiënt schriftelijk geïnformeerde toestemming heeft gegeven.
Alleen patiënten die voldoen aan de 2 hierboven genoemde criteria bij de prescreening mogen doorgaan naar de screeningperiode.
Screening:
1. Patiënten met histologisch bewezen of cytologisch bewezen niet-kleincellige longkanker (non-small-cell lung cancer, NSCLC). Het stadium van de ziekte wordt geëvalueerd volgens de classificatie van de American Joint Committee on Cancer, 8th edition.
a. Voor de dosisescalatiefase (Cohort A1 en Cohort A2): een periode van ten minste 4 weken na de laatste toediening van de standaardzorg (standard of care, SOC) behandeling/standaard therapeutische interventie is vereist vóór de toediening van de eerste studiedosis:
(i) Stadium IIa/IIb/IIIa NSCLC na radicale chirurgie (R0 resectie) en, indien van toepassing, na adjuvante op platina gebaseerde chemotherapie, of
(ii) Stadium IV histologisch of cytologisch bevestigd geval van epidermoïd (plaveiselcel) longcarcinoom na 4 kuren op platina gebaseerde therapie, indien gerichte behandelingsopties niet waren aangewezen of
(iii) Stadium IV histologisch of cytologisch bevestigd geval van adenocarcinoom (niet-plaveiselcel) longkanker na 4 tot 6 cycli pemetrexed in combinatie met platina, indien gerichte behandelingsopties niet waren aangewezen
(iv) Populaties (ii) en (iii) die vroegtijdig zijn gestopt met chemotherapie, na ten minste 2 cycli op platina gebaseerde therapie, ongeacht de reden, EN die gedocumenteerde stabiele ziekte of een partiële/complete respons hebben.
b. Voor de anti-PD-1-immunotherapie (Cohort B1 en Cohort B2):
De patiënt heeft eerstelijns geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde stadium IV NSCLC meetbare ziekte en begint met anti-PD-1. De intentie en de beslissing om de anti-PD-1-monotherapie als SOC (TPS≥50%) voor te schrijven, ervan uitgaand dat er geen gerichte mutatie is gedetecteerd, na standaard NGS-onderzoek, indien toepassing, en er dus geen gerichte behandelingsoptie is aangewezen, moet zijn genomen door de onderzoeker vóór en ongeacht de deelname van de patiënt aan de studie.
2. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
3. Adequate nier- en leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
- Serumcreatinineklaring >50 ml/min (Cockcroft–Gault-formule)
- Bilirubine ≤1,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of normal, ULN)
- Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 keer ULN (maximaal 5 keer ULN is toegestaan bij aanwezigheid van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n).
4. Adequate hematologische functie zoals hieronder gedefinieerd:
- aantal trombocyten ≥70 x 10^9/l;
- aantal witte bloedcellen ≥ 2,5 x 109/l met lymfocyten ≥1 x 10^9/l en absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 10^9/l;
- hemoglobine ≥90 g/l
5. Patiënt moet bereid zijn een bloedstaal te laten afnemen bij baseline voor telling van leukocyten, cellulaire allogene respons en immuun-monitoring van 100 ml in totaal (bij één of twee bloedafnames).
6. Voor patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n:
- Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centraal zenuwstelsel zijn niet symptomatisch of zijn behandeld,
- Proefpersonen met symptomatische CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n mogen geen corticosteroïden meer gebruiken of moeten een stabiele of afnemende dosis van ≤10 mg per dag prednison (of gelijkwaardig) gebruiken gedurende ten minste 2 weken vóór baseline.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Gemengde kleincellige en niet-kleincellige histologische kenmerken.
2. Patiënt heeft gedocumenteerd bewijs van een EGFR-mutatie, ALK-fusie of ROS1-fusie (in overeenstemming met de huidige ESMO-richtlijnen voor de klinische praktijk) of een mutatie waarvoor gerichte behandelingsopties aangewezen zouden zijn, volgens SOC.
3. Patiënt heeft immunotherapie of een experimenteel geneesmiddel gekregen binnen 4 weken vóór de eerste dosis PDC*lung01.
4. Patiënt met stadium IV ziekte die eerder of gelijktijdig radiotherapie heeft gekregen (met uitzondering van palliatieve radiotherapie, bijv. bestraling van de hersenen)
5. Patiënt zonder hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die systemische corticosteroïden krijgt in een dosis van meer dan 10 mg/dag (prednison of gelijkwaardig) gedurende de screeningperiode (toediening door middel van neusspray, topische oplossing of orale inhalatie is niet systemisch en is daarom toegestaan).
6. Patiënt heeft een medische voorgeschiedenis van een andere vorm van kanker dan NSCLC, met uitzondering van de volgende: (i) niet-melanome huidkanker met volledige resectie, (ii) adequaat behandeld carcinoom in situ, (iii) andere vorm van kanker behandeld zonder aanwijzingen voor ziekte gedurende ten minste vijf jaar met uitzondering van pT1-2 prostaatkanker met Gleason-score <6 en oppervlakkige blaaskanker.
7. Bekende hepatitis B- en/of C-infectie (testen niet vereist).
8. Bekend positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv, testen niet vereist).
9. Congestief hartfalen dat of hypertensie die niet onder controle is, instabiele hartziekte (coronair vaatlijden met instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de baseline) of ventrikelaritmieën die niet onder controle zijn op het moment van inschrijving voor de studie (atriumfibrilleren of atriumflutter is aanvaardbaar).
10. Voorgeschiedenis van splenectomie of bestraling van de milt.
11. Voor vrouwelijke patiënten: zwangerschap of borstvoeding.
12. Alle aandoeningen, waaronder actieve auto-immune ziekte of actieve immunodeficiëntie, die volgens de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen, of die het effect van het studiegeneesmiddel of de beoordeling van het studieresultaat kunnen verstoren. Patiënten met vitiligo, diabetes type I, psoriasis (waarvoor in de afgelopen 12 maanden geen behandeling met psoraleen plus ultraviolet A-bestraling, methotrexaat, retinoïden, of orale corticosteroïden nodig was) of een voorgeschiedenis van auto-immune thyroïditis worden niet uitgesloten.

Last/risico's: De momenteel verwachte risico's zijn: • Huidreacties op de injectieplaats: erytheem, roodheid, verharding en zwelling na de injectie. • Bovendien kunnen er, net als bij traditionele vaccinaties, lokale reacties zijn: pijn op de injectieplaats, spierpijn, gevoeligheid, vitiligo (pigmentatie huidreactie) en jeuk. • Reacties die verband houden met de toediening van vaccins: vermoeidheid, flauwvallen, hoofdpijn en/of koorts. Dit is de eerste keer dat PDC * lung01 bij mensen wordt toegediend. Tijdens eerdere onderzoeken, uitgevoerd door andere onderzoeksteams naar immunotherapiebehandelingen tegen kanker die dendritische cellen bevatten, werden kleine gebeurtenissen waargenomen zoals reacties op de injectieplaats, vermoeidheid, spierpijn en hoofdpijn. Een geneesmiddel in ontwikkeling dat vergelijkbaar is met PDC * lung01 maar ontwikkeld is om melanoom te behandelen, werd subcutaan toegediend aan deelnemers. De meeste bijwerkingen waren tijdelijke huidreacties. Verwacht voordeel: Het doel van PDC * lung01-behandeling is om de CD8 T-cellen van patiënten die specifiek zijn voor tumorantigenen te primen en te stimuleren, en door dat te doen om de werkzaamheid (verlenging van het responspercentage en progressievrije overleving) van immuun checkpointremmers en in het bijzonder van anti- PD-1.

Testproduct: PDC*lung01 bevat, in vergelijkbare delen, zeven werkzame stoffen, gemaakt van bestraalde humane plasmacytoïde dendritische cellen (PDC) elk afzonderlijk opgeladen met een verschillend synthetisch peptide, gecodeerd door een longtumorantigeen, namelijk NY-ESO-1, MAGE-A3, MAGE-A4, Multi-MAGE (een epitoop die veel voorkomt bij MAGE-A-antigenen), SURVIVIN, MUC1 of een peptide afgeleid van het Melan-A antigeen. Doses: 14 x 106 (LD) of 140 x 106 (HD) cellen per toediening, gelijk verdeeld (2 x 1,5 ml) voor twee injectieroutes (IV en SC), 6 toedieningen met een week ertussen. Wijze van toediening: Twee opeenvolgende toedieningen: subcutaan gevolgd door intraveneus. Duur van de behandeling: gepland voor 6 weken