PDL1 imaging (parallel study HOVON 151)

Primaire doel: • Het berekenen en evalueren van de biodistributie van 89Zr-atezolizumab in patiënten met DLBCL Sekundaire doelen: • Beoordelen van de heterogeniteit van 89Zr-atezolizumab tumor opname in patiënten met DLBCL voor R-CHOP therapie • Correleren van 89Zr-atezolizumab biodistributie met PD-L1 expressie op tumor cellen en cellen in het micro-environment middels immuunhistochemie (IHC) op gearchiveerd tumor weefsel, de meting van opgelost PDL1 (sPDL1) en de gen expressie (GEP) voor PDL1 • Het berekenen en evalueren van de biodistributie van 89Zr-atezolizumab in patiënten met volledige metabole remissie na R-CHOP therapie en het beoordeling van de relatie met minimal residual disease gemeten via circulerend tumor DNA (ctDNA) analyse • Het berekenen en evalueren van de biodistributie van 89Zr-atezolizumab op het moment van een recidief na behandeling met atezolizumab bij patiënten die in de HOVON 151 studie participeren • Correleren van de biodistributie en de dynamiek van 89Zr-atezolizumab tumor opname met mogelijke ongewenste bijwerkingen van behandling met atezolizumab in patiënten die in de HOVON 151 studie participeren. Exploratieve doelen: • Vaststellen van de baseline karakteristieken van het T-cel en NK-cel repertoire en de dynamieken die door R-CHOP therapie worden geïnduceerd. • Vaststellen van de baseline karakteristieken van het microbioom en de dynamieken die door R-CHOP therapie worden geïnduceerd.

Phase II, multicenter, prospectieve, niet-gerandomiseerde studie: Part A: 21 geschikte patiënten zullen voor R-CHOP therapie een 89Zr-atezolizmab-PET-scan ondergaan Part B: Ongeveer 15 patiënten die na R-CHOP therapie een volledige metabole remissie behalen zullen een 2e 89Zr-atezolizumab-PET-scan odergaan. Na participatie in de 89Zr-atezolizumab imaging studie zullen alle patiënten, indien geschikt, kunnen doorstromen na de HOVON 151 studie. Part C: Patienten die in de HOVON 151 studie participeren en verdacht zijn voor een recidief zullen een aanvullende 3e 89Zr-atezolizumab-PET-scan ondergaan.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Observationeel onderzoek Meer informatie over de term "Observationeel onderzoek" In de epidemiologie en statistiek trekt een observationeel onderzoek conclusies over het mogelijke effect van een behandeling bij de deelnemers, waarbij de indeling van de deelnemers in een behandelgroep versus een controlegroep buiten de controle van de onderzoeker valt. In sommige gevallen zijn observationele onderzoeken echter de geschiktste opzet – bijvoorbeeld als de aandoening die wordt onderzocht, zeldzaam is. Daarbij zijn niet-interventionele observationele onderzoeken soms de enige ethische benadering. Als bijvoorbeeld het effect van een risicofactor in het milieu als asbest wordt onderzocht, zou het onethisch zijn deelnemers opzettelijk bloot te stellen aan die risicofactor. In een niet-interventioneel observationeel onderzoek worden geen aanvullende diagnostische of controleprocedures toegepast op de patiënten, en worden er epidemiologische methoden gebruikt voor de analyse van verzamelde gegevens (zoals volgens artikel 2(c) van 2001/20/EG).

Onderzoekspopulatie

Patiënten met een leeftijd van 18 t/m 75 jaren, welke gediagnosticeerd zijn met een diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Inclusie criteria, • Leeftijd 18 tot en met 75 jaar
• Patiënten met een bevestigde histologische diagnose van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
op basis van een representatief histologiespecimen volgens de WHO-indeling, herziening 2016
• Ann Arbor stadia II-IV
• Negatieve zwangerschapstest bij registratie in de studie
• Patiënt is bereid en in staat om adequate voorbehoedsmiddelen te gebruiken tijdens en tot 5
maanden na protocolbehandeling
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Patiënt is in staat een geïnformeerde toestemming te geven

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

DIAGNOSE
• Alle histopathologische diagnoses anders dan DLBCL-NOS volgens de WHO-classificatie, herziening 2016, inclusief:
- Grootcellig B-cellymfoom, met MYC-breuk en BCL2- en/of BCL6-translocaties
- Grootcellig B-cellymfoom van de testikels
- Primair B-cellymfoom van het mediastinum
- Getransformeerd indolent lymfoom
- Post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening, ORGAANSTOORNIS
• Ernstige longdysfunctie (vitale capaciteit of diffusiecapaciteit < 50% van voorspelde waarde) tenzij gerelateerd
aan NHL
• Hartdysfunctie (NYHA-indeling II-IV) of LVEF < 45%. Congestief hartfalen of symptomatische aandoeningen van
de kransslagader of hartritmestoornissen die niet goed onder controle worden gehouden met medicatie.
Myocardinfarct tijdens de laatste 6 maanden
• Significante nierfunctie stoornis (serumcreatinine ≥ 150 umol/l of klaring ≤ 30ml/min)
De creatinineklaring kan worden berekend aan de hand van de Cockcroft-Gault-formule:
• Inadequate hematologische functie: hemoglobin < 5,5 mmol/L (< 9,0g/dL), ANC < 1,0x10^9/L of bloedplaatjes <
75x10^9 /L
• Spontane INR > 1,5, aPTT >33
• Significante leverfunctie stoornis (totale bilirubine ≥ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) of transaminasen ≥ 2,5x ULN), tenzij ze verband houdt met het syndroom van Gilbert.
• Klinische tekenen van ernstige hersendysfunctie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde epileptische aanvallen, aandoeningen van het centraal zenuwstelsel of psychiatrische ziekte die door de onderzoeker worden beoordeeld als klinisch significant en met een nadelige invloed op het getrouw innemen van de studiegeneesmiddelen
• Grote chirurgische ingreep binnen de laatste 4 weken, (VERDENKING VAN) INFECTIE
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasieten- of andere infectie of belangrijke episode van infectie waarvoor behandeling met IV- antibiotica of ziekenhuisopname binnen 4 weken na de start van Cyclus 1 vereist is. Veronderstelde actieve of latente tuberculose moet worden bevestigd door positieve interferon gamma (IFN-y) release assay
• Patiénten van wie bekend is dat ze HIV-positief zijn
• Actieve chronische hepatitis B- of C-infectie
• De toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor Cyclus 1, Dag 1 of verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin vereist zal zijn tijdens de studie en gedurende een periode van 5 maanden na de stopzetting van atezolizumab., AUTO-IMMUUN
• Elke actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van gedocumenteerde auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoide artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose die gepaard gaat met het antifosfolipidesyndroom, granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerosis, vasculitis of glomerulonefritis.
De volgende uitzonderingen zijn toegestaan: Patiënten met auto-immuungerelateerd hypothyroidisme of diabetes mellitus type 1 die een stabiele behandeling volgen.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, leidend tot pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis die blijkt uit CT-scan van de thorax bij screening.
• Patiënten met ongecontroleerde astma of allergie waarvoor een systemische steroidebehandeling nodig is
• Regelmatige behandeling met corticosteroiden binnen 4 weken voorafgaand aan de start van Cyclus 1, tenzij toegediend voor andere indicaties dan NHL in een dosis die equivalent is aan < 30 mg/dag prednison/prednisolon., ALGEMEEN
• Ernstige onderliggende medische aandoeningen, die mogelijk een negatieve invloed hebben op de mogelijkheid van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen (bijv. aanhoudende infectie, diabetes mellitus die niet onder controle is, maagzweren, actieve auto-immuunziekte)
• Huidige deelname aan een andere onderzoek dat interfereert met dit onderzoek
• Voorgeschiedenis van actieve kanker tijdens de laatste 5 jaar, behalve basaalcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalscarcinoom in fase 0
• Intolerantie voor de toediening van exogene eiwitten
• Levensverwachting < 6 maanden
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische omstandigheid die de naleving van het studieprotocol en het follow up schema kan bemoeilijken., EERDERE BEHANDELING
• Eerdere behandeling met atezolizumab of met PD-1 of PDL-1-antilichamen.
• Eerdere behandeling met CD137-agonisten of therapieën die gericht zijn op de blokkade van het immune
checkpoint, inclusief anti-CTLA4-therapeutische antilichamen.
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN, interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, indien deze korter is, voor Cyclus 1, Dag 1.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactor (anti-TNF) binnen 2 weken voor Cyclus 1, Dag 1; geïnhaleerde corticosteroiden en mineraalcorticoiden zijn toegestaan.

Voor deze 89Zr-atezolizumab imaging studie moeten patiënten maximaal 4 extra bezoeken verrichten: voor de screening-onderzoek en injectie van de tracer zoals het maken van een 89Zr-atezolizumab PET scan in Part A,B en eventueel C van deze studie. Vanwege de minimale veranderingen tijdens het labelen van atezolizumab, wordt de toxiciteit van 89Zr-atezolizumab als even groot als die van atezolizumab ingeschat. Gebaseerd op de ervaringen met 89Zr-atezolizumab in solide tumoren en de extreem lage dosering van 11mg met welke de tracer in deze studie zou worden toegediend, wordt het risico van imaging met 89Zr-atezolizumab als verwaarloosbaar geacht. 89Zr-atezolizumab-PET-scans geven een stralingsbelasting van 19.5 mSv. Naast PET imaging worden patiënten geacht om 2 aanvullende bloedafnames te ondergaan welke een licht ongemak kunnen geven, en 2 feces monster in te leveren. Het risico van 89Zr-atezolizumab-PET-scans is zeer gering en ondanks patiënten niet in directe vorm van deze imaging studie profiteren, zullen de resultaten de kennis van de immuun respons op tumoren en toekomstig onderzoek bevorderen. Na participatie in de 89Zr-atezolizumab imaging studie zullen alle patiënten, kunnen doorstromen na de HOVON 151 studie, indien zij aan de geschiktheidscriteria voor het HOVON 151 trial en behandeling met atezolizumab voldoen. De HOVON 151 studie tracht de ziekte-vrije overleving van hoog-risiko DLBCL patiënten middels consolidatie therapie met atezolizumab te verbeteren.