PERFU

Primaire doel: De percentage van de patiënten die een optimale 5-FU blootstelling behalen binnen twee 5-FU kuren dat wordt gedefinieerd met een 5-FU AUC target tussen 20 en 30 mg h/L of dosisbeperkende toxiciteit. Secondaire doelen: -Bepalen of minimale bemonstering van 5-FU bloedmonsters voldoende is om 5-FU-dosering veilig aan te passen in onze routine klinische praktijk. -Het ontwikkelen van een nieuwe 5-FU PK model voor onze Amsterdam UMC 5-FU patiënten met behulp van NONMEM statistics. -Onderzoeken wat de bijdrage is van bolus 5-FU-blootstelling in PK-model in vergelijking met de blootstelling berekend met behulp van een eenvoudige formule (Css x t). Alle 5-FU blootstellingscorrelaties onder dit punt worden berekend met de eenvoudige formule en met PK-modelling: -Bepalen wat de AE's frequentie en de ernst is bij 5-FU-blootstelling onder, binnen en boven het target window. -Het bepalen van de correlatie tussen DPD-activiteit met 5-FU-blootstelling in de eerste 5-FU-dosiscyclus. -De intra-individuele variatie in 5-FU AUC's in alle zes 5-FU-cycli bepalen. -Het bepalen van de correlatie tussen AE's en de totale 5-FU-blootstelling in zes dosiscycli. Exploratieve doelen: -Onderzoek naar het nut van DPD-fenotyping bij het voorspellen van de blootstelling van de eerste dosis 5-FU. -Zoeken naar nieuwe voorspellers in DPYD-DNA-varianten die bijdragen aan verhoogde 5-FU-blootstelling of toxiciteit.

Een multi-center interventie studie om te bepalen welk percentage van de patiënten een optimale 5-FU blootstelling kan behalen in Amsterdam UMCs.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek, Etiologie

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Er wordt verwacht dat er ongeveer 30 patiënten, die behandelt worden met FOLFOX, FOLFIRI of FOLFIRINOX geworven worden gedurende 5 maanden.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten die behandelt worden met FOLFOX, FOLFIRI en FOLFIRINOX kuren.
2. Patiënten ouder dan 18 jaar.
3. Patiënten die toestemming geven om mee te doen met de studie.
4. Patiënten zijn in staat en bereid om meerdere bloed samples af te staan voor de 5-FU analyses.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met drugs misbruik, psychotische stoornissen en / of andere ziekten die naar verwachting de studie of de veiligheid van de patiënt verstoren
2. Patiënten die niet in staan zijn om bloed af te geven voor het onderzoek.

De risico's van deelname aan deze klinische proef zijn laag. De belangrijkste verschil tussen de procedures in de huidige standaard zorg en in deze studie is extra bloed afnames dat nodig is om de 5-FU plasma concentratie te berekenen en zo nodig dosis aan te passen. De 5-FU dosis van patiënten kan verhoogd worden als de AUC van 5-FU laag is. Hierdoor kan patiënten die een dosis verhoging krijgen in de volgende kuur 5-FU bijwerkingen ervaren. Daarom hanteren we een maximaal dosis verhoging van 40% per kuur. De studie belasting is extra bloed afnames (10 tot 15 bloed monsters van 4 ml. Ook wordt er 15 ml bloed afgenomen in VUmc patiënten voor DPD fenotypering en 5 ml bloed in AMC patiënten voor DPYD genotypering). Er worden vijf bloed monsters in de eerste kuur afgenomen om een nieuw 5-FU PK model te bouwen en om nieuwe 5-FU dosis te berekenen. De overige bloed monsters (kuur 2 tot en met 6) worden alleen gebruikt om de AUC van 5-FU te berekenen en dus een nieuwe 5-FU dosis te bepalen. De hoeveelheid bloed monsters na de eerste kuur hangt af waar de patiënten de 5-FU continu infuus stap afmaken. De hoeveelheid bloed afnames was bepaald om zo min mogelijk de patiënten te belasten en voldoende genoeg is om een 5-FU PK model te bouwen en voor 5-FU analyses. Een venflon kan eventueel gebruikt worden om de hoeveel schade in de bloedvaten, die door prikken veroorzaakt worden te beperken. Het voordeel van de deelname in deze studie is dat de 5-FU blootstelling van patiënten gereguleerd wordt. Hierdoor krijgen patiënten een optimale 5-FU blootstelling waardoor de toxiciteit verlaagd en de effectiviteit van de behandeling verhoogd kan worden. Wanneer we zien dat TDM van 5-FU de toxiciteit kan verlagen zonder dat de effectiviteit aangetast wordt, dan wordt TDM van 5-FU toegepast in standaard zorg. Hierdoor hebben patiënten die in de toekomst met 5-FU chemotherapie behandelt worden baat bij. Ook wordt er in deze studie onderzocht of we met minimale bloed sampling de 5-FU blootstelling kunnen berekenen. Dit reduceert ook de belasting van de patiënten.

Het PERFU 5-FU doseringsalgoritme wordt toegepast in deze studie om de 5-FU blootstelling in patiënten aan te passen totdat de optimale blootstelling van 20-30 mg*uur/L of dosisbeperkende toxiciteit is bereikt. Alle andere procedures zijn standaard zorg.