Ponatinib-1501

Primaire doelstellingen: Primaire doelstelling fase 1 • Het bepalen van de RP2D van ponatinib (tablet en AAF) in combinatie met chemotherapie. Primaire doelstelling fase 2 • Het bepalen van de werkzaamheid van ponatinib in combinatie met chemotherapie, gemeten op basis van het percentage CR aan het einde van het herinductieblok. Secundaire doelstellingen fase 1 • Het vaststellen en beschrijven van de werkzaamheid van ponatinib (tablet en AAF) in fase 1 in combinatie met chemotherapie. • Het karakteriseren van BCR-ABL1-domeinmutaties, voor en na behandeling met ponatinib. Secundaire doelstellingen fase 2 • Het beschrijven van het aandeel patiënten met voortdurende CR of dat CR bereikt aan het einde van de consolidatie en het aandeel patiënten met een status voor minimale restziekte (MRD) <0,01% aan het einde van elk behandelingsblok. • Het bepalen van het aandeel patiënten met recidief of progressie. • Het bepalen van voorvalvrije overleving (EFS), progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) na 6 maanden, 1 jaar, 18 maanden, 2 jaar en 3 jaar. • Het bepalen van duur van respons (voor CR). • Het bepalen van het aandeel patiënten dat hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) onderging na de onderzoeksbehandeling. • Het karakteriseren van BCR-ABL1-domeinmutaties, voor en na behandeling met ponatinib. Farmacokinetische doelstelling fase 1 • Het karakteriseren van de PK van ponatinib in combinatie met chemotherapie. Farmacokinetische doelstelling fase 2 • Het verzamelen van plasmaconcentratie-tijdgegevens voor PK in de populatie en de blootstelling-responsanalyses voor ponatinib. Veiligheidsdoelstelling fase 1 en fase 2 • Het beschrijven van het veiligheidsprofiel van ponatinib in combinatie met chemotherapie per behandelingsblok (d.w.z. herinductie en consolidatie).

Dit is een open-label fase 1/2-hoofdonderzoek met één groep in meerdere centra, opgezet ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en werkzaamheid van ponatinib toegediend in combinatie met verschillende chemotherapiemiddelen bij pediatrische patiënten (leeftijd ≥1 jaar tot ≤21 jaar) met Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) acute lymfatische leukemie (ALL), Ph+ “mixed phenotype” acute leukemie (MPAL) of Philadelphia chromosoom-achtige (Ph-like) ALL (alleen Verenigde Staten [VS]) met bereikbare kinase-activerende laesies en (i) of (ii), als volgt: (i) Voor niet-Amerikaanse centra: Patiënten die gerecidiveerd zijn of resistent of intolerant zijn voor tenminste 1 eerdere behandeling met een op het “breakpoint cluster region” (BCR)-Abelson (ABL1)-gen gerichte tyrosinekinaseremmer (TKI), of voor Amerikaanse centra: Patiënten die gerecidiveerd zijn of resistent zijn of intolerant voor tenminste 1 eerdere behandeling met een BCR-ABL1-gerichte TKI van de tweede generatie; of (ii) een BCR-ABL1 T315I-mutatie.

Onderzoeksgebied

veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, dosis-respons

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten (leeftijd ≥1 jaar tot ≤21 jaar) met Ph+ ALL, Ph+ MPAL of Ph-like ALL (alleen VS) met bereikbare kinase-activerende laesies en (i) of (ii), als volgt: (i) Voor niet-Amerikaanse centra: Patiënten die gerecidiveerd zijn of resistent of intolerant zijn voor tenminste 1 eerdere behandeling met een BCR-ABL1-gerichte TKI; voor Amerikaanse centra: Patiënten die gerecidiveerd zijn of resistent of intolerant zijn voor tenminste 1 eerdere behandeling met een BCR-ABL1-gerichte TKI van de tweede generatie; OF (ii) een BCR-ABL1 T315I-mutatie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Diagnose: De pati?nten moeten een diagnose hebben van ALL of MPAL met sluitend bewijs van BCR-ABL1-fusie (Ph) of Ph-like ALL (alleen VS) met bereikbare kinase-activerende laesies en (i) of (ii), als volgt:
(i) Voor niet-Amerikaanse centra: Pati?nten die gerecidiveerd zijn of resistent of intolerant zijn voor tenminste 1 eerdere behandeling met een BCR-ABL1-gerichte TKI; OF
Voor Amerikaanse centra: Pati?nten die gerecidiveerd zijn of resistent of intolerant zijn voor tenminste 1 eerdere behandeling met een BCR-ABL1-gerichte TKI van de tweede generatie (d.w.z. dasatinib, nilotinib en bosutinib); OF
(ii) een BCR-ABL1 T315I-mutatie. Laboratoriumresultaten van verwijzende instellingen worden geaccepteerd voor inschrijving.
Geschikte pati?nten zijn:
a. Recidiverende pati?nten (na 0 of 1 HSCT).
b. Pati?nten met BCR-ABL1 T315I-mutatie, ongeacht recidief, weerstand/intolerantie of transplantatiestatus en ongeacht eerder TKI-gebruik.
c. Pati?nten met Ph-like ALL (alleen VS) met voor TKI bereikbare laesies met betrokkenheid van enige van de volgende kinasegenen: ABL1, ABL2, CSF1R en PDGFRB.
d. Pati?nten met beenmergrecidief, gedefinieerd als: M2-beenmerg (5%-24% lymfoblasten) aan de hand van morfologie, met bevestigende tests bestaande uit ?5% lymphoblasten door flowcytometrie of BCR-ABL1-fluorescentie-in-situ-hybridisatie (FISH) of ?10-2 leukemische kloon ge?dentificeerd door immunoglobuline heavy chain?T-celreceptor polymerasekettingreactie (PCR), of M3-beenmerg (?25% lymfoblasten) aan de hand van morfologie.
e. Pati?nten met gecombineerde beenmerg- en extramedullaire ziekte.
2. Leeftijd: Pati?nten moeten ?1 en ?21 jaar zijn op het moment van inschrijving.
3. Performancestatus: Karnofsky performancestatus ?50% voor pati?nten van >16 jaar of Lansky Play Scale ?50% voor pati?nten van ?16 jaar.
4. Pati?nten moeten tot graad 2 of lager volgens versie 5 van de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute of tot de uitgangswaarde hersteld zijn van enige niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia) als gevolg van eerdere behandeling.
5. Pati?nten moeten voldoen aan de volgende criteria met betrekking tot eerdere behandelingen:
Cytoreductie met hydroxyureum: Hydroxyureum kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van de behandeling volgens het protocol.
Recidiverende pati?nten tijdens cytotoxische behandeling: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 14 dagen verstreken zijn sinds de laatste dosis chemotherapie, met uitzondering van het volgende: intrathecale chemotherapie en/of onderhoudsbehandeling zoals vincristine, mercaptopurine, methotrexaat of glucocortico?den. Er is geen wachttijd voor pati?nten met recidief tijdens behandeling van het onderhoudstype.
HSCT: Pati?nten met recidief na een HSCT komen in aanmerking, mits zij op het moment van inschrijving geen aangetoonde acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben, geen profylaxe of behandeling voor GVHD krijgen en er ten minste 90 dagen verstreken zijn sinds transplantatie.
Hemopoietische groeifactoren: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 7 dagen verstreken zijn sinds be?indiging van de behandeling met granulocyte-colony-stimulating factor of andere groeifactoren, en ten minste 14 dagen sinds be?indiging van behandeling met pegfilgrastim.
Biologicals en gerichte behandelingen: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 7 dagen verstreken zijn sinds de laatste dosis van een biological. Voor middelen met bekende bijwerkingen die later dan 7 dagen na toediening optreden, moet deze periode worden uitgebreid tot na het bekende moment waarop die bijwerkingen optreden. De duur van deze interval moet worden besproken met de medische monitor/afgevaardigde van de sponsor.
Monoklonale antilichamen: Na de laatste dosis monoklonaal antilichaam moeten er ten minste 3 halfwaardetijden van het toegediende antilichaam verstreken zijn voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib.
Immuuntherapie: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 30 dagen verstreken zijn sinds be?indiging van enige vorm van immunotherapie (bijv. tumorvaccins, chimerische antigeenreceptor-T-cel [CAR-T-cel]).
Behandeling met immunosuppressiva: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 14 dagen verstreken zijn sinds be?indiging van behandeling met immunosuppressiva (inclusief regimes na stamceltransplantatie).
Bestraling: Er is geen uitwasperiode noodzakelijk voor bestraling van enige extramedullaire locatie anders dan het centrale zenuwstelsel (CZS); er moeten ?90 dagen verstreken zijn als de pati?nt eerdere totale lichaamsbestraling of craniospinale of crani?le bestraling onderging.
Antracyclines: Pati?nten moeten een levenslange blootstelling van <400 mg/m2 hebben voor doxorubicine-equivalenten van antracyclines.
6. Pati?nten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben.
7. Geen klinische, radiologische of laboratoriumaanwijzingen voor pancreatitis, waaronder:
a. Serumlipase moet <2 maal ULN zijn en
b. Serumamylase moet <2 maal ULN zijn.
8. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als verkortingsfractie van ?27% aan de hand van echocardiogram (ECHO) OF linkerventrikelejectiefractie van ?50% aan de hand van multigated acquisition-scan (MUGA).
9. Normaal QT-interval gecorrigeerd volgens de Fridericia-methode (QTcF) aan de hand van elektrocardiogram (ECG) bij screening, gedefinieerd als QTcF van ?450 ms.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Een voorgeschiedenis of huidige diagnose van burkittleukemie/-lymfoom of volgroeide B-celleukemie.
2. Een voorgeschiedenis of huidige diagnose van chronische myelo?de leukemie.
3. Diagnose van ALL, MPAL of Ph-like ALL (alleen VS) met bereikbare kinase-activerende laesies na behandeling met cytotoxische therapie voor een andere kanker.
4. Diagnose van een andere gelijktijdige primaire maligniteit.
5. Klinisch significante hartziekte, inclusief maar niet beperkt tot:
a. enige voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele angina.
b. voorgeschiedenis of aanwezigheid van atrioventriculair blok en/of klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie?n.
c. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische en/of diastolische bloeddruk tot het ?95ste percentiel op basis van percentielen voor leeftijd, geslacht en lengte, ondanks gepaste bloeddrukverlagende behandeling.
6. Actief systemisch gebruik van medicatie waarvan bekend is dat ze het gecorrigeerde QT-interval kunnen verlengen of torsade de pointes kunnen veroorzaken, tenzij de medicatie kan worden veranderd in aanvaardbare alternatieven (d.w.z. een andere geneesmiddelklasse, zonder invloed op het hartgeleidingssysteem) of de pati?nt de medicatie veilig kan stopzetten.
7. Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden ?450 mg/dl). (Pati?nten met triglyceriden van ?450 mg/dl mogen na overleg met de medische monitor/afgevaardigde van de sponsor worden ingeschreven bij afwezigheid van significant cardiovasculair risico.)
8. Actief systemisch gebruik van medicatie of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of sterke opwekkers zijn van CYP3A, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
9. Eerdere behandeling met ponatinib.
10. Geplande chemotherapie buiten het protocol, bestraling, een ander experimenteel middel of immunotherapie terwijl de pati?nt wordt behandeld in het onderzoek.
11. Bekende allergie voor een van de geneesmiddelen (actieve stof of hulpstof) die in het onderzoek worden gebruikt.
12. Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie van ponatinib kan verstoren.
13. Pati?nten met DNA-fragiliteitssyndromen, zoals fanconianemie en het syndroom van Bloom.
14. Pati?nten met het syndroom van Down.
15. Lopende of actieve systemische infectie, bekende seropositieve HIV of bekende actieve infectie met hepatitis B of C.
16. Pati?nten met bestaande significante CZS-pathologie, waaronder voorgeschiedenis van ernstig hersenletsel, dementie, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom, psychose, co?rdinatie-/bewegingsstoornis en auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CZS komen niet in aanmerking.
17. Pati?nten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/hemorragie met restgebreken komen niet in aanmerking. (Pati?nten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/hemorragie blijven in aanmerking komen als alle neurologische gebreken verdwenen zijn.)
18. Ongecontroleerde epileptische aandoening. (Pati?nten met epileptische aandoeningen die geen anti-epileptica nodig hebben of goed onder controle zijn met stabiele doses anti-epileptica komen in aanmerking.)
19. Voorgeschiedenis van ernstige coagulopathie of vasculaire voorvallen.
20. Elke aandoening of ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker of de sponsor de veiligheid van de pati?nt in gevaar kan brengen of de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van ponatinib kan verstoren.
21. Opname vanwege of bewijs van drugsmisbruik of alcoholmisbruik.
22. Uitsluitingen i.v.m. zwangerschap en borstvoeding:
a. Vrouwelijke pati?nten die zwanger zijn, worden uitgesloten omdat er voor verschillende onderzoeksbehandelingen foetale toxiciteit en teratogene effecten zijn waargenomen. Een zwangerschapstest is verplicht voor vruchtbare vrouwelijke pati?nten.
b. Zogende vrouwen die baby?s borstvoeding willen geven.

Dit is een korte lijst van bijwerkingen van ponatinib. In bijlage C van de patiënteninformatie vindt u de complete lijst van mogelijke bijwerkingen en de risico's van de onderzoeksprocedures/-tests. Deze bijwerkingen zijn de ernstigste risico's van ponatinib: • Blokkade van bloedvat, • Hartfalen, • Leverproblemen, • Hoge bloeddruk, • Ontsteking van je alvleesklier, • Bloeding, • Laag aantal bloedcellen, • Tumorlysissyndroom. De risico's van de procedures kunnen zijn: • Gevoel van flauwte of een blauwe plek door de bloedtesten. • Een allergische reactie. • Uitslag door de ecg-elektroden of de gel die tijdens de ECHO’s wordt gebruikt. • Gevoel van pijn of een blauwe plek op de plaats van de lumbaalpuncties. • De patiënt kan ook hoofdpijn krijgen van de lumbaalpuncties en de toediening van de intrathecale chemotherapie (chemotherapie toegediend in het vocht rond de hersenen en ruggenmerg).

De patiënten worden 70 dagen behandeld met ponatinib. Naast ponatinib, krijgen de patiënten chemotherapie toegediend. Hoewel er geen standaard protocol beschikbaar is voor deze patiënten, zal de chemotherapie die toegepast wordt, vergelijkbaar zijn met de chemotherapie die toegepast wordt bij de standaard zorg. De patiënten zullen de eerste week van het reinductie blok en 2-3 dagen in het consolidatie blok worden gehospitaliseerd. Ook dit is vergelijkbaar met de standaard zorg. Naast de toediening van ponatinib zullen de patiënten een dagboekje bijhouden, oogonderzoek krijgen, eventueel een vragenlijst invullen (van zodra dit van toepassing is), bloedafnames voor PK en lichamelijk onderzoek. De visites die plaatsvinden tijdens de studie, zullen de regulier visites vervangen. De visities kunnen langer duren dan normaal.