POTENTIA

Primaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de MTD en de RP2D van CB307 bij patiënten met PSMA+ tumoren Secundaire doelstellingen: • Het karakteriseren van de serum-PK van CB307 • Het karakteriseren van het immunogene potentieel van CB307 en het beoordelen van de relatie met veiligheidseindpunten • Het beoordelen van de voorlopige relatie tussen dosis CB307/antitumoractiviteit • Het beoordelen van klinische werkzaamheid Verkennende doelstellingen: • Het beoordelen van de tumorrespons aan de hand van CT of MRI, op basis van RECIST 1.1, voor PSMA-PET-positieve laesie(s) bij de baseline. • Het beoordelen en karakteriseren van de door de behandeling geïnduceerde farmacodynamische effecten van CB307 (verandering ten opzichte van de baseline en tijdens de onderzoeksbehandeling) op het volgende: o Lymfocyten in perifeer bloed o Oplosbare serummarkers • Het beoordelen en karakteriseren van de door de behandeling geïnduceerde farmacodynamische effecten van CB307 (verandering ten opzichte van de baseline en tijdens de onderzoeksbehandeling) in de micro-omgeving van de tumor (als weefsel aanwezig is) • Het identificeren van de biologisch actieve dosis CB307, gedefinieerd als de dosis waarbij maximale farmacodynamische veranderingen in bloed en de tumor worden geïnduceerd • Het beoordelen van de respons van tumoren met BRCA1/2- en/of CDK12- en/of ATM-afwijkingen voor behandeling van patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker vergeleken met patiënten met tumoren die geen van deze afwijkingen hebben.

Dit is een FIH, open label, niet gerandomiseerd fase 1-onderzoek in meerdere centra naar CB307, een trispecifieke Humabody® T-celversterker, bij patiënten met gevorderde en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde PSMA+ solide tumoren. Het onderzoek zal bestaan uit een dosisverhogingsfase (deel 1) en een cohortuitbreidingsfase (deel 2). Er zullen maximaal 50 patiënten deelnemen (ongeveer 30 patiënten in deel 1 en de rest in deel 2). De onderzoekspopulatie zal in beide delen dezelfde zijn, en dosistoediening zal doorgaan tot verlies van klinisch voordeel, waargenomen onverdraagbare toxiciteit, intrekking van toestemming of stopzetting van het onderzoek, naargelang wat zich het eerst voordoet. Patiënten krijgen CB307 toegediend als IV-infuus gedurende 60 minuten, om de 7 dagen vanaf dag 1 van cyclus 1, tot verlies van klinisch voordeel, onaanvaardbare toxiciteit of einde van onderzoek. De duur van het infuus kan worden aangepast door de SRC, in afwachting van klinische ervaring en veiligheidsbeoordeling. Deel 1 Dosisverhogingsfase: In deel 1 zullen oplopende doses CB307 worden beoordeeld, te beginnen bij 1,0 mg. De volgende doses zullen worden getest: 1,0, 3,0, 10, 25, 50, 100 en 200 mg. Aanvankelijk zullen in de versnelde titratiefase van het onderzoek (cohorten met één patiënt) de doses CB307 worden verhoogd van de startdosis van 1,0 mg tot en met het dosisniveau van 10 mg of tot er een behandelingsgerelateerde toxiciteit van graad 2 of hoger wordt waargenomen tijdens de 21 dagen durende DLT-beoordelingsperiode, naargelang wat zich het eerst voordoet. Als er een DLT of enige behandelingsgerelateerde toxiciteit van graad ≥ 2 wordt waargenomen, zal de sponsor onmiddellijk 3 patiënten per cohort inzetten om de waargenomen veiligheidsgegevens verder te beoordelen. Zodra er een DLT is waargenomen, wordt mCRM toegepast om het volgende dosisniveau in te schatten. Beslissingen over dosisverhoging worden geleid door een BLRM en een EWOC-algoritme. Voor de rest van deel 1 (te beginnen met een dosis van 25 mg) worden cohorten van 3 patiënten per dosisniveau ingeschreven, tenzij er een DLT wordt waargenomen; in dat geval zal de mCRM worden toegepast. Als er geen DLT wordt waargenomen in de versnelde titratiefase van 10 mg bij één patiënt, zullen er in het volgende cohort 3 patiënten met 25 mg worden ingeschreven. De eerste patiënt in elk cohort wordt pas geregistreerd als alle patiënten in het cohort direct daaronder de DLT-controleperiode hebben voltooid en de SRC de veiligheidsgegevens heeft bekeken en beslist door te gaan naar het volgende dosisniveau. De duur van een behandelingscyclus wordt gedefinieerd als 21 dagen (3 doses toegediend plus 7 dagen), in lijn met een DLT-controleperiode van 3 doses CB307 plus 7 dagen (21 dagen). In deel 1 zullen de MTD en RP2D worden vastgesteld bij ongeveer 20 patiënten. Dosisverhoging bij de patiënt kan mogelijk zijn tot het aangewezen veilige dosisniveau (d.w.z. 1 dosisniveau onder het dosisniveau dat momenteel onder DLT-beoordeling is), naar het oordeel van de onderzoeker en in overeenstemming met de sponsor en/of medische monitor. Als het aangewezen veilige dosisniveau vervolgens wordt verhoogd, kan bij de patiënt een dosisverhoging worden toegestaan tot het nieuwe aangewezen veilige dosisniveau. Richtlijn voor stappen voor dosisverhoging: Dosisniveau Dosis (mg) Volgende dosis (mg), (stap tussen dosisniveaus [%] indien geen DLT) 1 1,0 3,0 (200) 2 3 10 (233) 3 10 25 (150) 4 25 50 (100) 5 50 100 (100) 6 100 200 (100) 7 200 Opmerking: Daaropvolgende stappen voor dosisverhoging worden gestuurd door de ontstane veiligheidsgegevens Nadat alle patiënten in een cohort van deel 1 de DLT-controleperiode hebben voltooid, zal een SRC de tot dan toe gegenereerde veiligheidsgegevens beoordelen om te beslissen of er wordt doorgegaan naar het volgende dosisniveau. De SRC kan ook verlagen naar een dosisniveau tussen het huidige en eerdere dosisniveau, indien dit noodzakelijk wordt geacht om een niet in de bovenstaande tabel gespecificeerde dosis te onderzoeken. Een SRC kan ook aanbevelen om meer patiënten in te schrijven in de aangewezen veilige dosisniveaus om verdere doeltreffendheid te verkennen zonder gevolgen voor de beslissing over dosisverhoging. Elke dosisverhoging/-verlaging zal worden geaccepteerd door de SRC en aanbevolen aan de onderzoekers. Zodra bevestigd is dat bij de dosisverhoging van CB307 de MTD en/of RP2D bereikt is, zal de inschrijving binnen deel 1 sluiten en de inschrijving in het uitbreidingscohort in deel 2 beginnen met een van deze doses (geaccepteerd door de SRC). De sponsor kan een RP2D aanbevelen die lager is dan of gelijk is aan de MTD. De RP2D wordt verder gedefinieerd als een dosis (lager dan of gelijk aan de MTD) met bevestigde biologische of klinische activiteit en goede verdraagbaarheid. De inschrijving in deel 1 eindigt nadat de DLT-controleperiode van de laatste patiënt is voltooid; op dat moment kan deel 2 beginnen. Alle CRPC-tumoren zullen worden getest op somatische mutaties met belang voor de sponsor (waaronder BRCA1/2 en/of CDK12 en/of ATM), als er tumor beschikbaar is om te testen. Waar al genetische resultaten bekend zijn uit kiembaan-, ctDNA- of tumoranalyse, wordt een verzoek gedaan om een kopie van het genetische rapport aan Crescendo te verstrekken. Als er al een somatische mutatietest voor BRCA1/BRCA2/ATM/CDK12 is uitgevoerd, kan de sponsor deze resultaten naar eigen inzicht accepteren zonder bijkomende tests. Deel 2 Dosisuitbreidingsfase: Deel 2 wordt gestart na de MTD/RP2D-beslissing en is een cohortuitbreidingsfase om doeltreffendheidssignalen te verkennen in verschillende PSMA+ tumoren. In deel 2 zal een uitbreidingscohort van ongeveer 6 tot 30 extra patiënten worden beoordeeld met de MTD of RP2D die is bepaald in deel 1. Er zullen maximaal 30 patiënten worden ingeschreven in deel 2 (maximaal 50 patiënten in het hele onderzoek in deel 1 en 2). Patiënten krijgen wekelijkse toediening met de door de SRC goedgekeurde dosis (MTD of RP2D). Patiënten met het geselecteerde MTD- of RP2D-dosisniveau in deel 1 kunnen overstappen naar deel 2 indien dit geschikt wordt geacht. Hoewel deel 2 gericht is op het verkennen van de voorlopige klinische werkzaamheid en veiligheid bij verschillende PSMA+ solide tumoren, verwacht de sponsor dat er minimaal 3 patiënten met prostaatkanker met BRCA1/2- en/of CDK12- en/of ATM-mutaties zullen worden ingeschreven. Na het einde van de behandeling met CB307 zal de opvolgingsinformatie voor overleving worden verzameld via telefoongesprekken, medische dossiers van de patiënt en/of bezoeken aan de kliniek elke 12 weken tot intrekking van de toestemming of stopzetting van het onderzoek, naargelang wat zich het eerst voordoet.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten ≥ 18 jaar met een histologisch bevestigde diagnose van PSMA+ gevorderde en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren die niet ontvankelijk zijn voor standaardbehandeling

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Leeftijd ten minste 18 jaar op het moment van ondertekening van Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. .
-. Gedocumenteerde histologisch bevestigde diagnose van PSMA+ gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren en voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:
• PSMA-positiviteit (elke intensiteit) door IHC in een FFPE-monster, verkregen binnen 1 jaar na de start van de onderzoeksbehandeling (bij patiënten met prostaatkanker verkregen op enig moment voorafgaand aan het onderzoek)
• PSMA-positiviteit door IHC in een vers, in formaline gefixeerd tumorbiopt, verkregen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling voor indiening bij een centrale lezer.
Het verstrekken van verse tumormonsters heeft de voorkeur, ook als FFPE beschikbaar is en het centrum zowel FFPE- als verse monsters kan indienen.
- Niet ontvankelijk voor standaardzorg.
- Radiologisch meetbare en klinisch evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1 (eerder bestraalde laesies mogen niet worden geteld als doellaesies).
- Eastern Cooperative Oncology Group performancestatus 0 of 1.
- Alle acute toxische effecten van een eerdere radiotherapie, chemotherapie of chirurgische ingreep moeten zijn hersteld tot graad ≤ 1, behalve alopecia (elke graad) en graad ≤ 2 perifere neuropathie.
- Adequate hematologische functie: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109 cellen/l (1.500/mm3) zonder ondersteuning van granulocytstimulerende factor, aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µl zonder transfusie, hemoglobine ≥ 9 g/dl (patiënten kunnen transfusie ondergaan om aan dit criterium te voldoen), lymfocyten ≥ 1,0 × 109 cellen/l.
- Adequate leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert); ASAT, ALAT en ALP ≤ 3 × ULN (in geval van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n: ≤ 5 × ULN); INR en aPTT < 1,5 × ULN; serumalbumine > 25 g/l.
- Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring volgens de Cockcroft-Gaultformule ≥ 50 ml/min.
- Een negatieve zwangerschapstest op serum binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (voor vruchtbare vrouwen, zoals gedefinieerd in paragraaf 13.2).
- Akkoord met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden als er sprake is van voortplantingspotentieel, zoals beschreven in het protocol (paragraaf 13.2).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Bewijs van auto-immuun- of belangrijke ongecontroleerde gelijktijdige ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden.
- Stopzetting van anti-cytotoxisch lymfocyt-geassocieerd proteïne 4-, anti-PD1- of anti-PD-L1-antilichaam vanwege onverdraagbare toxiciteit, naar het oordeel van de onderzoeker.
- HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). , inclusief leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of primaire hersentumor.
- Encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. .
- Huidige of voorgeschiedenis van ziekte van het CZS, zoals beroerte, epilepsie, vasculitis in het CZS of een neurodegeneratieve ziekte.
- Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardeffusie of ascites waarvoor regelmatig terugkerende drainageprocedures nodig zijn.
- Actieve behandeling met bisfosfonaat voor symptomatische hypercalciëmie.
- Actieve tweede maligniteit.
- Significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire ziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis CB307, waaronder de volgende: hypertensieve crisis/encefalopathie, ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg), instabiele angina, transiënte ischemische aanval/beroerte, congestief hartfalen (NYHA III of hoger), ernstige hartritmestoornis waarvoor behandeling nodig is (uitzonderingen zijn atriumfibrilleren, paroxysmale supraventriculaire tachycardie), voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen (zoals myocardinfarct, beroerte of longembolie).
- Bekende hiv-1-, HBV- of HCV-infectie.
- Bekende actieve of ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (met uitzondering van schimmelinfecties van het nagelbed) of enige belangrijke episode van infectie waarvoor behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname nodig is (verband houdend met het voltooien van de antibioticakuur, behalve indien tumorkoorts) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CB307.
- Een voorgeschiedenis van chronische leverziekte of bewijs van levercirrose.
- Enige andere ziekte, metabole stoornis, bevinding in lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die redelijkerwijs het bestaan van een ziekte of aandoening doet vermoeden waarvoor het gebruik van een onderzoeksmiddel een contra-indicatie is, die invloed kan hebben op de interpretatie van de resultaten of de patiënt kan blootstellen aan een hoog risico op behandelingscomplicaties, naar het oordeel van de onderzoeker.
- Een grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CB307 (met uitzondering van biopsieën) of verwachting van benodigde grote chirurgische ingreep tijdens de onderzoeksbehandeling of in de 3 maanden na de laatste dosis.
- Toediening van een verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CB307 of verwachting van noodzaak voor een dergelijk verzwakt vaccin tijdens het onderzoek of in de 3 maanden na de laatste dosis.
- Dementie of veranderde geestelijke toestand die Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. zou verhinderen.
- Een bekende overgevoeligheid voor enig bestanddeel van CB307 of voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op antilichamen (NCI CTCAE v5.0 graad ≥ 3).
- Behandeling met enig ander onderzoeksmiddel (gedefinieerd als een behandeling waarvoor momenteel geen door regelgevende autoriteiten goedgekeurde indicatie is) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (dat wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis CB307.
- Laatste dosis met een van de volgende middelen: etanercept, infliximab, tacrolimus, cyclosporine, mycofenolzuur, alefacept, efalizumab of soortgelijke systemische immuunmodulator binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, dat wat langer is, voorafgaand aan de eerste dosis CB307.
- Regelmatige immunosuppressieve behandeling (bijv. voor orgaantransplantatie, chronische reumatologische ziekte).
- Noodzaak voor langetermijngebruik van systemische steroïden of gebruik van hoge doses systemische corticosteroïden (> 10 mg of equivalent) in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CB307.
- Enige kankerbehandeling, waaronder immunotherapie, chemotherapie of radiotherapie in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CB307, met uitzondering van palliatieve radiotherapie met beperkt bestralingsveld voor verlichting van botpijn.
- Ernstige dyspneu in rust vanwege complicaties van gevorderde maligniteit of vereiste aanvullende zuurstofbehandeling.
- Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie.

Er zijn tot op heden geen klinische gegevens beschikbaar voor CB307. Preklinische onderzoeken suggereren dat er met CB307 activering van CD137-positieve T-cellen is waargenomen in aanwezigheid van tumoren met PSMA-expressie. De bij urelumab waargenomen hepatotoxiciteit kan worden beperkt, aangezien CB307 geen Fc-regio bevat en geen niet-specifieke macrofaag-activering induceert. Bovendien wordt de aanvangsdosis voor het eerste onderzoek bij mensen zorgvuldig geselecteerd op basis van de onderzoeken naar toxicologie en farmacologie. Op basis van het voorlopige resultaat van PRS343, een bispecifiek middel gericht op CD137, en de resultaten van AMG212 en HPN424, beide op PSMA en CD3 gerichte bispecifieke moleculen, kan CB307 in een klinisch onderzoek werkzaamheid aantonen met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel, waarbij rekening wordt gehouden met het opwegen van de potentiële voordelen tegen de potentiële risico’s.

Infusie van CB307