PRECIOUS-01

De belangrijkste doelstellingen van deze proef zijn: - Om de veiligheid en verdraagbaarheid te bepalen van toenemende dosissen PRECIOUS-01 na intraveneuze (i.v.) toediening bij proefpersonen met solide tumoren die NY-ESO-1 tot expressie brengen; - Om het effect van toenemende dosissen PRECIOUS-01 op de samenstelling en ruimtelijke heterogeniteit van immuuncellen direct in de tumor te beoordelen De secundaire doelstellingen van deze proef zijn: - Bepalen van de Aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) van PRECIOUS-01 voor een volgende Fase II-studie. - Om immunologische reacties te beoordelen tijdens en na therapie met PRECIOUS-01 in bloed. Het verkennende doel van deze proef is: - Om de klinische uitkomst van PRECIOUS-01 te evalueren met behulp van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Verdere verkennende doelstellingen zullen worden bepaald op basis van resultaten van lopende preklinische onderzoeken.

Dit is een open-label, fase I eerste-in-de-mens dosis-escalatiestudie om de veiligheid en verdraagbaarheid van toenemende dosissen intraveneus PRECIOUS-01, bij proefpersonen met solide tumoren die NY-ESO-1 tot expressie brengen te onderzoeken. In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e proefpersonen krijgen drie i.v. infusies van PRECIOUS-01 met een interval van 3 weken in drie dosisbepalende cohorten (laag: 0,4 mg / kg, gemiddeld: 0,8 mg / kg en hoog: 1,6 mg / kg vaste dosissen). Proefpersonen worden gecontroleerd op veiligheid en het optreden van dosisbeperkende toxiciteit (DLT's). Het is de bedoeling om een 3 + 3-ontwerp volgen voor de stappen voor dosisverhoging. Per cohort worden achtereenvolgens drie proefpersonen geïncludeerd. Als de maximaal getolereerde dosis (MTD) niet wordt bereikt in de geplande dosisescalatiecohorten, zal de RP2D gebaseerd zijn op de waargenomen veiligheid en immuunmodulerende activiteit als farmacodynamische parameter die de RP2D ondersteunt. De steekproefomvang is gebaseerd op de bepaling van de MTD / RP2D. Om voldoende informatie te verzamelen over veranderingen in immuungerelateerde parameters als uitlezing voor de farmacodynamiek van de deeltjes (bijv. NY-ESO-1-specifieke CD8 + T- cellen, iNKT-celactivering en NY-ESO-1-antilichaamreacties in serum), is gepland om de twee hoogste doseringscohorten uit te breiden tot in totaal zes proefpersonen. Op basis van de verzamelde gegevens tijdens het onderzoek en geen waargenomen toxiciteit in cohort 2 na drie proefpersonen voor DLT-observatie, mogen er geen verdere proefpersonen bij dat dosisniveau worden geïncludeerd. In plaats daarvan zou cohort 3 beginnen. Als er geen toxiciteit wordt waargenomen bij de zes geplande proefpersonen in cohort 3 en op basis van de aanbeveling van de Dose Steering Board (DSB), kunnen drie extra proefpersonen worden geïncludeerd bij het hoge doseringsniveau voor in totaal negen proefpersonen. Als een toxiciteit wordt waargenomen bij de eerste zes proefpersonen van cohort 3, worden drie proefpersonen geïncludeerd in cohort 2 (voor in totaal zes proefpersonen op dat dosisniveau). Het totale aantal proefpersonen verandert niet. De startdosis is 10% van het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in de toxicologische studie. Dosissen zullen worden geëscaleerd na beoordeling van de veiligheidsgegevens van het vorige cohort door een DSB na voltooiing van de DLT- observatieperiode. Er zullen vooraf gedefinieerde DLT-criteria worden gebruikt.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Deze proef is bedoeld om proefpersonen (≥ 18 jaar) te includeren met solide tumoren die NY-ESO-1 tot expressie brengen, voor wie PRECIOUS-01 een geschikte behandelingsmodaliteit zou kunnen zijn In totaal zullen 15 proefpersonen deelnemen aan deze proef. Proefpersonen zullen worden geïncludeerd in een van de drie doseringscohorten (drie proefpersonen per cohort voor de geplande dosisverhoging met een geplande uitbreiding tot in totaal zes proefpersonen voor de twee hoogste doseringscohorten voor de evaluatie van de farmacodynamische effecten van PRECIOUS- 01 voor bepaling van de RP2D, als MTD niet wordt bereikt).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening toestemmingsformulier.
2. Prestatiestatus (ECOG ≤ 1) (aanhangsel II).
3. Geschatte levensverwachting van minimaal 6 maanden.
4. Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde en / of uitgezaaide vaste tumor met progressieve ziekte bij aanvang, voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar is.
5. IHC-bevestigde NY-ESO-1-positiviteit op (archief) tumorweefsel, volgens lokale laboratoriumrichtlijnen.
6. Onderwerp met evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1.
7. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie zoals gedefinieerd door laboratoriumwaarden die binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd:
a. Hemoglobine (Hb) ≥ 6 mmol / L;
b. Absoluut aantal lymfocyten (ALC)> 0,8 x 109 / L;
c. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109 / L;
d. Aantal bloedplaatjes> 100 x 109 / L;
e. Creatininegehalte binnen de normale institutionele limiet;
f. Serumbilirubine <25 μmol / L;
g. Serum Melkzuur Dehydrogenase (LDH) ≤ Bovengrens van Normaal bereik (ULN);
h. Alkalische fosfatase (ALP), aspartaataminotransferase (ASAT) en alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ ULN tenzij gerelateerd aan leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). (in welk geval de waarden <3 ULN moeten zijn).
8. Eerdere van therapie afgeleide toxiciteiten moeten worden opgelost tot graad <2 volgens CTCAE v5.0 (aanhangsel I), met uitzondering van alopecia.
9. Alle vruchtbare personen (gedefinieerd als <2 jaar na de laatste menstruatie of niet chirurgisch steriel) moeten een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest ondergaan bij screening (urine / serum) en ermee instemmen om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken volgens de EU Facilitering van klinische proefbegeleiding vanaf het moment van ondertekenen van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) tot ten minste 120 dagen na de laatste toediening van PRECIOUS-01. De partners van proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ook anticonceptie toepassen en het wordt aanbevolen geen sperma te doneren. 10. Vóór registratie, bekwaamheid van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met de International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) en nationale regels / lokale voorschriften.
11. Verwachte toereikendheid van de follow-up

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Tweede maligniteit in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals baarmoeder en basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
2. Klinisch vermoeden of radiologisch bewijs van actieve hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n. Patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die eerder zijn behandeld en waarvan bewezen is dat ze stabiel zijn (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] <30 dagen) en zonder steroïden gedurende> 3 maanden zijn toegestaan.
3. Personen met actieve trombo-embolische voorvallen waarvoor antistollingsmiddelen nodig zijn.
4. Patiënten die een andere antikankertherapie hebben ondergaan (cytotoxische, biologische of onderzoeksmiddelen), tenzij ten minste 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke van beide het kortst is, 6 weken voor mitomycine-C of nitrosourea), zijn verstreken sinds de laatste dosis vóór de eerste toediening van PRECIOUS-01. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van palliatieve radiotherapie. Chronische behandeling met niet-experimentele gonadotropine-releasing hormoonanalogen of andere hormonale of ondersteunende zorg is toegestaan
5. Personen met een grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling of met een kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling (behalve voor plaatsing via een poort-a- cath of centrale lijn iv of biopsie), of anticiperen op de noodzaak van een grote operatie tijdens het verloop van de proefbehandeling.
6. Gelijktijdig gebruik van oraal of i.v. immunosuppressiva. Geïnhaleerde, lokale of intranasale steroïden en bijniervervangende steroïden <10 mg / dag (prednison-equivalent) zijn toegestaan bij afwezigheid van auto- immuunziekte.
7. Ongecontroleerde infectieziekte, d.w.z. negatief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) en syfilis (Treponema Pallidum hemagglutinatietest [TPHA]).
8. (Systemische) auto-immuunziekte zoals, maar niet beperkt tot, inflammatoire darmziekte, multiple sclerose en lupus. Personen met type 1 diabetes mellitus, hypothyreoïdie na auto-immuun thyroiditis en huidaandoeningen (eczeem en psoriasis) zijn niet uitgesloten.
9. Geschiedenis van klinisch significante hart- en vaatziekten (≤ 6 maanden voorafgaand aan dag 1 op proef) zoals beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), instabiele angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Graad II of groter congestief hartfalen, myocardinfarct , ongecontroleerde hypertensie, hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, relevante pathologische ECG-bevindingen of ongecontroleerde hypertensie (systolisch> 150 mm Hg en / of diastolisch> 100 mm Hg).
10. Ernstige aandoening (en) die de veilige toediening van PRECIOUS-01 kunnen verstoren.
11. Abnormale of klinisch significante stollingsparameters naar goeddunken van de klinisch onderzoeker, d.w.z .:
a. Protrombinetijd - Internationale genormaliseerde ratio (PT-INR)
b. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)
c. Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia worden uitgesloten als de stollingsparameters buiten de therapeutische intervallen liggen, zoals beschreven in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) voor de toegediende behandeling.
12. Bewijs van andere aandoeningen (zoals psychologische / familiaire sociologische / geografische problemen, psychiatrische ziekte, infectieziekten, lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevindingen) die de geplande behandeling kunnen verstoren, de therapietrouw kunnen beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandeling kunnen geven -gerelateerde complicaties. Deze voorwaarden moeten met de proefpersoon worden besproken voor inschrijving in de proef.
13. Geschiedenis van ernstige allergische episodes en / of Quincke's oedeem.
14. Eerdere allogene weefsel / vaste orgaantransplantatie, stamcel- of beenmergtransplantatie.
15. Bekende overgevoeligheid voor een onderdeel van PRECIOUS-01.
16. Zwangere of lacterende vrouwen. Ter bevestiging dient een serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voor aanvang van de proefbehandeling te worden uitgevoerd.

Risico's PRECIOUS-01 is nog niet aan patiënten gegeven, daarom zijn bijwerkingen van PRECIOUS-01 niet bekend. Het deeltje heeft een laag potentieel risico om allergische reacties te veroorzaken. Mogelijke bijwerkingen geassocieerd met een allergische reactie kunnen koorts, koude rillingen, hoofdpijn, zwakte, misselijkheid, braken, diarree, lage bloeddruk, ademhalingssymptomen en huiduitslag omvatten. Bovendien, aangezien het werkingsmechanisme van PRECIOUS-01 potentiële stimulering van de immuunrespons omvat, is er een waarschijnlijkheid van immuungerelateerde bijwerkingen. Over het algemeen zijn dergelijke bijwerkingen waargenomen na specifieke blokkering van remmende receptoren die tot expressie worden gebr. acht op T-cellen (bijv. Geprogrammeerd celdoodeiwit 1 [PD-1]) in plaats van na inductie van tumorspecifieke immuunreacties. Als PRECIOUS-01 een bijzonder sterke T-cel-immuunreactie opwekt bij enkele proefpersonen die aanleg hebben om auto-immuniteit te ontwikkelen, kunnen desondanks immuungerelateerde bijwerkingen worden waargenomen. In preklinische onderzoeken geregistreerde toxicologische bevindingen omvatten hepatocellulaire necrose, vasculaire / perivasculaire mononucleaire celinfiltratie en trombose, allemaal gedeeltelijk hersteld. De hepatocellulaire necrose correleerde met een stijging van de alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) -spiegels. Om de trombo-embolische risico's die werden waargenomen in preklinische studies met PRECIOUS-01 te verminderen, werden proefpersonen met actieve trombo-embolische voorvallen waarvoor anticoagulatie nodig was, uitgesloten van de studie. Bovendien zullen alle proefpersonen nauwlettend worden gecontroleerd op deze bijbehorende laboratoriumparameters op dag 1, 7 en 14 van cyclus 1 en op dag 1 en 7 tijdens cyclus 2 en 3. Indien nodig zal de monitoringfrequentie voor deze veranderingen op passende wijze worden aangepast tijdens het parcours per onderwerp. De toxicologische resultaten suggereren ook een toename van de productie van IFN-γ en TNF-α, die mogelijk kan worden geassocieerd met koorts, koude rillingen, duizeligheid en beenmergtoxiciteit. De niveaus van IFN-γ en TNF-α zullen zorgvuldig worden gecontroleerd zoals beschreven in het beoordelingsschema. Toediening van PRECIOUS-01 ging gepaard met een lager aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes, verhoogde massa rode bloedcellen, reticulocyten en circulerende enzymspiegels. Deze waren volledig herstelbaar. Naast mogelijke risico's in verband met toediening van PRECIOUS-01, zijn er ook procedurele risico's in verband met bloedafname, andere mogelijke subcutane injecties en diagnostische procedures. Bloedmonsters en subcutane injecties kunnen pijn, bloeding, blauwe plekken en / of infecties veroorzaken op de plaats van het inbrengen van de canule. Zeldzame complicaties als gevolg van bloedafname zijn syncope, tromboflebitis en accidentele puncties van een slagader of zenuw. Voordelen Dit is de eerste klinische proef met PRECIOUS-01. Het primaire doel van deze studie is het verkrijgen van gegevens over veiligheid en verdraagbaarheid wanneer PRECIOUS-01 wordt toegediend aan proefpersonen met NY-ESO-1-positieve solide tumoren. Naast het minimale risico met PRECIOUS-01 (zie IB), wijst preklinische ervaring met de stof op een potentieel voordeel dat kan worden verwacht in termen van een immuunrespons tegen de tumor die tot een gunstig klinisch resultaat kan leiden. De veiligheids- en werkzaamheidsgegevens, samen met de immunologische gegevens die uit deze studie zijn verkregen, zullen helpen bij het vaststellen van het behandelingsregime en een aanbevolen fase II-dosis (RP2D) die de basis kan vormen voor een aanbevolen dosis die geschikt is voor volgende klinische onderzoeken. Baten-risicoverhouding De verwachte risico's, gebaseerd op de niet-klinische ervaring met PRECIOUS-01, zullen naar verwachting beheersbaar zijn. Het belang van de doelstelling van deze proef wordt geacht op te wegen tegen de risico's en lasten voor de proefpersonen. Er worden maatregelen genomen om lasten en risico's voor proefpersonen tot een minimum te beperken. De proefpersonen zullen nauwlettend worden gecontroleerd op het optreden van significante Adverse Events en de behandeling zal alleen worden voortgezet als dit als veilig en passend wordt beschouwd. De baten / risicobeoordeling is gunstig en rechtvaardigt de geplande proef.

RECIOUS-01 zal i.v. driemaal met tussenpozen van drie weken (dag 1, dag 22 en dag 43) worden toegediend. Doseringen worden als volgt gespecificeerd: laag (0,4 mg / kg PRECIOUS-01), gemiddeld (0,8 mg / kg PRECIOUS-01) en hoog (1,6 mg / kg PRECIOUS-01). PRECIOUS-01 wordt toegediend in een vaste dosering (gebaseerd op een gemiddeld lichaamsgewicht van 70 kg).