PremAb-DOSE trial

Het hoofddoel van deze studie is te bepalen of een eenmalige neo-adjuvante gift cetuximab (gegeven 48 uur voor de operatie) in patiënten die een curatieve lokale behandeling van levermetastasen ondergaan resulteert in een afname van CTCs. Daarnaast onderzoeken wij de minimaal effectieve dosis van cetuximab en zullen wij onderzoeken of het plasma van patiënten die het antilichaam hebben gekregen groei inhibitie van tumor cellen veroorzaakt en in staat is antilichaam afhankelijke fagocytose te induceren. Het expressieniveau van EGFR op CTCs, het immuun profiel, RAS mutatie status en ziekte vrije overleving zullen tevens worden onderzocht. Indien wij in deze studie kunnen aantonen dat een eenmalige gift cetuximab inderdaad de hoeveelheid CTCs kan reduceren, zal een grotere vervolgstudie worden opgezet. In deze vervolgstudie zullen wij onderzoeken of een eenmalige pre-operatieve gift cetuximab in patiënten die resectie van het primaire coloncarcinoom ondergaan leidt tot een verhoogde (disease-free) survival.

Wij zullen een ‘dose-finding’ studie uitvoeren om de laagste effectieve dosis cetuximab te bepalen welke circulerende tumorcellen uit de circulatie kan verminderen c.q. verwijderen. Deze studie zal gebruik maken van patiënten die een curatieve behandeling van colorectaal metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n ondergaan. De inclusie van patiënten in deze dose-finding studie zal volgens een vastgesteld patroon verlopen. Allereerst worden 4 patiënten in de controlegroep geïncludeerd, Hierna volgen 4 patiënten uit de groep met de laagste dosis cetuximab. (50mg/m2) Hierna volgen weer 4 patiënten die in de controlegroep worden geïncludeerd. De controlegroep is nu afgerond. Indien er bij 3 of meer van de patiënten uit de groep met de laagste dosis cetuximab een 3-voudige reductie gemeten is worden er vervolgens nog 4 patiënten met dezelfde dosis cetuximab geïncludeerd. Indien er in de eerste 4 patiënten met de laagste dosis cetuximab bij minder dan 3 patient een 3-voudige reductie van het aantal circulerende tumorcellen wordt waargenomen dan worden 4 patiënten met de volgende dosis cetuximab geïncludeerd (100mg/m2). Indien dit laatste het geval is en er is bij 3 of meer van de 4 patiënten uit de betreffende groep een 3-voudige reductie meetbaar, dan worden de volgende 4 patiënten in dezelfde groep geïncludeerd (100mg/m2). Is er in minder dan 3 patiënten een effect dan gaat de studie verder met 4 patiënten in de volgende dosis (en zo verder tot de hoogste concentratie is bereikt). Indien er 8 patiënten met dezelfde dosis zijn behandeld en er bij 6 of meer van de 8 een 3-voudige reductie gemeten is spreken we van een significant effect. Indien er bij minder dan 6 patiënten een 3-voudige reductie gemeten is, is er sprake van een niet significant effect en zal de studie worden voortgezet met de volgende dosis cetuximab zoals hierboven beschreven. Indien er sprake is van een significant effect (een 3-voudige reductie in 6 of meer van de 8 patiënten behandeld met een specifieke dosis cetuximab) dan worden er ook 8 patiënten met de opvolgende dosis cetuximab onderzocht. Dit laatste doen wij om het maximale effect van cetuximab met betrekking tot het verwijderen van circulerende tumorcellen te bepalen. Indien er geen verschil aanwezig is tussen de 2 groepen van 8 patiënten (bijvoorbeeld een groep behandeld met 50mg/m2 en een groep met 100mg/m2) zal de studie worden beëindigd. Indien de eradicatie van circulerende tumorcellen effectiever is bij een hogere dosis cetuximab zal ook de volgende dosis worden onderzocht in 8 patiënten. De maximale dosis is 400 mg/m2. Ook indien er bij een bepaalde dosis geen circulerende tumorcellen kunnen worden teruggevonden zal de studie worden beëindigd. In sectie 4.4 is de onderzoeksopzet weergegeven in een grafiek.

Onderzoeksgebied

preventie, therapie, werkzaamheid, dosis-respons

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten van 18 jaar en ouder welke eerder een resectie van de primaire tumor hebben ondergaan en gepland zijn voor open, laparoscopisch of percutane curatieve behandeling van levermetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n kunnen deelnemen aan de studie. Nadat informed consent is gegeven zullen de patiënten worden gescreend op de aanwezigheid van circulerende tumorcellen. Indien deze in voldoende mate aanwezig zijn kunnen patiënten worden geïncludeerd. Patiënten kunnen niet geïncludeerd worden indien er andere maligniteiten aanwezig zijn of wanneer er metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zijn in andere organen dan de lever.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- > 18 jaar
- informed consent
- aanwezigheid van colorectale levermetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n bij patiënten die in aanmerking komen voor lokale behandeling van colorectale levermetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
- open, laparoscopische of percutane behandeling van levermetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, waaronder chirurgische resectie, radiofrequente ablatie, microwave ablatie, irreversibele electroporatie of combinatie van deze technieken.
- geen primaire tumor in situ
- een populatie EGFR/EpCAM+ tumor cellen in de eerste bloedafname
- vruchtbare vrouwen dienen een negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen na start van de behandeling. Zowel mannen als vrouwen dienen adequate anticonceptiemiddelen te gebruiken gedurende de trial, waarbij orale anticonceptie niet wordt beschouwd als adequate anticonceptie in verband met mogelijke farmacokinetische interactie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- chemotherapie in de 4 weken voorafgaand aan de chirurgische behandeling
- extrahepatische ziekte
- eerder therapie met anti-EFGR antilichamen
- aanwezigheid van een andere maligniteit
- ASA score > 3
- te verwachten allergieën of adverse events tegen de onderzoeksmedicatie
- geestelijk beperkt/onvermogen informed consent te geven
- zwangerschap of borstvoeding
- significante huidafwijkingen die interfereren met de behandeling
- additionele behandeling gericht tegen kanker, zoals chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmedicatie tijdens de studie of binnen 4 weken na de start van de studiemedicatie
- radiotherapie van de levermetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n tijdens de studie of binnen 4 weken na de start van de studiemedicatie
- grote chirurgie in de 28 dagen voorafgaand aan de start van studiemedicatie
- middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale condities die kunnen interfereren met de participatie of studieresultaten.
- (onstabiele) situatie die potentieel de veiligheid van de proefpersoon en deelname in de studie in gevaar kan brengen
- bloedtransfusie tijdens of vlak na de operatie

Cetuximab wordt momenteel veel gebruikt in de kliniek voor zowel hoofd-hals carcinomen als voor uitgezaaide colorectaalcarcinomen. Bij deze indicaties wordt een oplaaddosis van 400 mg/m2 cetuximab gegeven en vervolgens een onderhoudsdosering van 250 mg/m2 per week. Met dit schema zijn er met name huidreacties als bijwerkingen, welke ongeveer in 80% van de patiënten voorkomen. Daarnaast komen in minder dan 10% van de patiënten hypomagnesiemie en infusie gerelateerde reacties voor, welke doorgaans mild verlopen. 1% van de patiënten heeft ernstige infusie gerelateerde bijwerkingen. Verondersteld wordt dat bijwerkingen van cetuximab in deze studie minder vaak en minder ernstig zullen zijn omdat cetuximab slechts eenmalig wordt toegediend en bij de meerderheid van de patiënten in een (veel) lagere dosis. Zoals eerder gezegd gaan wij er van uit dat de eradicatie van CTCs uiteindelijk zal leiden tot een verminderd risico op het ontwikkelen van metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, wat zal bijdragen aan een sterk verminderde mortaliteit en morbiditeit.

Patiënten krijgen een eenmalige dosis cetuximab 48 uur voor de operatie. Dit gebeurt volgens een dosis escalatie model waarbij de laagste dosis 50mg/m2 is, de opvolgende doses zijn 100mg/m2, 200mg/m2, en 400mg/m2. De studie wordt gestaakt indien een maximaal effect is bereikt. (zie ook sectie 4.4 van het protocol).