PROCADE (HC1119-CS-03)

Primaire doelstelling: • Bepalen van de werkzaamheid van HC-1119 in vergelijking met enzalutamide zoals beoordeeld via overall response rate (ORR) aan de hand van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST 1.1) tot week 24 Belangrijkste secundaire doelstelling: • Bepalen van de werkzaamheid van HC-1119 in vergelijking met enzalutamide zoals beoordeeld via PSA50 (afname van ≥ 50% ten opzichte van baseline) in week 24. Andere secundaire doelstellingen: • Bepalen van de werkzaamheid van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide zoals beoordeeld via (radiografische) progressievrije overleving (radiographic progression-free survival, rPFS); • Bepalen van de werkzaamheid van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide zoals beoordeeld via overall survival (OS); • Bepalen van de werkzaamheid van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide zoals beoordeeld aan de hand van de duur van de respons; • Bepalen van de werkzaamheid van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide zoals beoordeeld via tijd tot progressie van prostaatspecifiek antigeen (PSA); • Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal toegediend HC 1119 in vergelijking met enzalutamide Verkennende secundaire doelstellingen: • Bepalen van het effect van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide op het eerste skelet-gerelateerde voorval; • Evalueren van het effect van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide zoals beoordeeld via PSA-respons ≥ 90%; • Evalueren van het effect van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide op de kwaliteit van leven met behulp van de Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P); • Evalueren van het effect van HC 1119 in vergelijking met enzalutamide met behulp van de instrumenten van de European Quality of Life 5-Domain Scale (EQ-5D); • Evalueren van het effect van HC 1119 op de Brief Fatigue Inventory in vergelijking met enzalutamide; • Evalueren van het effect van HC 1119 op elektrocardiografische (ECG) veranderingen in vergelijking met enzalutamide; • Verzamelen van gegevens over plasmaconcentraties van HC 1119 en enzalutamide en gerelateerde metaboliet(en); • Construeren van een populatiefarmacokinetisch (PK-) model van HC 1119 en gerelateerde metaboliet(en); • Bepalen van het PK-profiel van HC 1119 en enzalutamide en gerelateerde metabolieten bij een subset van blanke (niet-Chinese) patiënten; • Verkennend onderzoeken van de mogelijke relatie tussen de PK van HC 1119 en gerelateerde metaboliet(en) en farmacodynamiek (PD) (veiligheids- (bijv. QT/QTc) en werkzaamheidsgerelateerde parameter(s))

Dit onderzoek is een multinationaal, fase 3-, gerandomiseerd, Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. , non-inferioriteitsonderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van oraal HC-1119 (80 mg/dag) versus enzalutamide (160 mg/dag) bij asymptomatische of licht symptomatische patiënten met progressieve metastatische castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij wie androgeendeprivatie-therapie (ADT) niet is aangeslagen, vergeleken met enzalutamide.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Ongeveer 430 volwassen patiënten die lijden aan metastatische castratieresistente prostaatkanker zullen worden gerandomiseerd in de studie volgens de inclusie en exclusie criteria.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Proefpersonen moeten aan de volgende Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voldoen:
1. Leeftijd 18 jaar of ouder en bereid en in staat om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene differentiatie of kleincellige kenmerken.
3. Lopende androgeendeprivatie therapie (ADT) met een gonadotropine ‘releasing’ hormoon (GnRH)-analoog, -antagonist of bilaterale orchidectomie (d.w.z. chirurgische of chemische castratie).
4. Voor patiënten die geen bilaterale orchidectomie hebben ondergaan, moet er een plan zijn om effectieve therapie met een GnRH-analoog of -antagonist te handhaven gedurende het gehele onderzoek.
5. Serumconcentratie testosteron ≤ 1,7 nmol/l (50 ng/dl) bij het screeningsbezoek.
6. Patiënten die bisfosfonaat- of denosumabtherapie krijgen, moeten hiervan stabiele doses hebben gebruikt gedurende ten minste vier weken.
7. Progressieve ziekte bij opname in het onderzoek, gedefinieerd als een of meer van de volgende drie criteria die zich hebben voorgedaan terwijl de patiënt behandeld werd met ADT zoals gedefinieerd in geschiktheidscriterium nr. 2:
a. PSA-progressie, gedefinieerd door minimaal twee stijgende PSA-concentraties met een interval ≥ 1 week tussen elke bepaling. Patiënten die een antiandrogeen middel hebben gekregen, moeten na stopzetting hiervan (≥ 4 weken sinds laatste dosis flutamide of ≥ 6 weken sinds laatste dosis bicalutamide of nilutamide) progressie vertonen. De PSA-waarde bij het screeningsbezoek dient ≥ 2 µg/l (2 ng/ml) te zijn
b. Progressie van wekedelenziekte zoals bepaald via RECIST 1.1
c. Progressie van botziekte zoals bepaald via PCWG3 met twee of meer nieuwe laesies op een botscan
8. Metastatische ziekte gedocumenteerd via meetbare wekedelenziekte aan de hand van CT/MRI volgens RECIST 1.1-criteria.
9. Geen voorafgaande cytotoxische chemotherapie voor prostaatkanker.
10. Asymptomatische of licht symptomatische prostaatkanker.
11. Performancestatus volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0–1 volgens klinische beoordeling door de onderzoeker.
12. Geschatte levensverwachting van ≥ 6 maanden.
13. In staat om het onderzoeksmiddel door te slikken en om zich aan de onderzoeksvoorschriften te houden.
14. Alle seksueel actieve patiënten zijn verplicht een condoom te gebruiken en moeten eveneens voldoen aan 1 van de volgende voorwaarden:
a. Patiënt is onvruchtbaar (door orchidectomie) of heeft een vrouwelijke partner die geen kinderen kan krijgen (d.w.z. dat ze postmenopauzaal is, chirurgisch is gesteriliseerd of een hysterectomie heeft ondergaan)
b. De patiënt en zijn vrouwelijke partner moeten om zwangerschap te voorkomen akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode vanaf de eerste dag van dosistoediening tot 3 maanden na de laatste dosis. Een adequate anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als:
i. Vastgesteld gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemiddelen.
ii. Plaatsing van een spiraaltje of een intra-uterien systeem.
iii. Afsluitkapje (pessarium of cervixkapje) in combinatie met zaaddodend(e) schuim/gel/film/crème/zetpil.
iv. Tubaligatie gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening.
15. Mannelijke patiënten die sex hebben met een zwangere vrouw zijn verplicht een condoom te gebruiken vanaf de eerste doseringdag tot 3 maanden na de laatste dosis van de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Proefpersonen mogen aan GEEN van de volgende Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voldoen:
1. Ernstige gelijktijdige ziekte, infectie of co-morbiditeit die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijving.
2. Bekende of vermoede hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of actieve leptomeningitis.
3. Regelmatig dagelijks gebruik van opiaat-analgetica voor pijn door prostaatkanker in de vier weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
4. Witte bloedcellen < 3,000/µL, of absolute neutrofielentelling < 1.500/µl of bloedplaatjestelling < 100.000/µl of hemoglobine < 5,6 mmol/l (9 g/dl) bij het screeningsbezoek (OPMERKING: patiënten mogen geen groeifactoren of bloedtransfusies of enige andere therapeutische interventie hebben ontvangen in de 14 dagen voordat de hematologische laboratoriumwaarden worden verkregen bij het screeningsbezoek).
5. Totaal bilirubine, alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaat-aminotransferase (AST) > 2,5 keer de bovengrens van normaal bij het screeningsbezoek; geen therapeutische interventie binnen 14 dagen voor screening.
6. Creatinine klaring > 30 ml/minuut, berekend volgens de Cockcroft-Gault methode bij het screeningsbezoek.
7. Albumine < 30 g/l (3,0 g/dl) bij het screeningsbezoek, geen therapeutische interventie binnen 14 dagen voor screening.
8. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de voorafgaande twee jaar dan curatief behandelde niet melanomateuze huidkanker.
9. Behandeling met flutamide in de vier weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
10. Behandeling met bicalutamide of nilutamide in de zes weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
11. Behandeling met 5-α-reductaseremmers (finasteride, dutasteride), oestrogenen, biologische middelen, cyproteronacetaat of middelen met anti tumoractiviteit tegen prostaatkanker (radium 223, ketoconazol) in de vier weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
12. Voorgeschiedenis van progressie van prostaatkanker tijdens gebruik van ketoconazol.
13. Behandeling met systemische biologische therapie voor prostaatkanker (anders dan goedgekeurde botgerichte middelen) in de 4 weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
14. Gebruik van kruidenmiddelen die hormonale activiteit tegen prostaatkanker kunnen hebben en/of waarvan bekend is dat ze de PSA-concentratie verlagen (bijv. zaagpalm) of een dosis systemische corticosteroïden hoger dan het equivalent van 10 mg prednison/prednisolon per dag in de vier weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
15. Voorafgaand gebruik van of deelname aan een klinisch onderzoek naar een middel dat de androgeensynthese blokkeert (bijv. abirateron, galeteron, seviteronel) of dat de androgeenreceptor (AR) blokkeert (bijv. apalutamide, darolutamide, enzalutamide, proxalutamide).
16. Deelname aan een eerder klinisch onderzoek naar HC 1119.
17. Gebruik van een experimenteel middel in de vier weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
18. Bestraling voor behandeling van de primaire tumor in de drie weken vóór inschrijving (bezoek op dag 1).
19. Radionuclidetherapie voor behandeling van Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). .
20. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte of aandoening, waaronder:
- Myocardinfarct in de voorafgaande zes maanden
- Ongecontroleerde angina in de voorafgaande drie maanden
- Congestief hartfalen van klasse 3 of 4 volgens New York Heart Association (NYHA) of patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen van NYHA-klasse 3 of 4, tenzij een binnen drie maanden uitgevoerd echocardiogram of multi-gated acquisition scan (MUGA) voor screening resulteert in een linkerventrikelejectiefractie van ≥ 45%
- Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrilleren, torsades de pointes)
-. Voorgeschiedenis van Mobitz II derdegraads hartblok zonder permanente aanwezigheid van een pacemaker
- Bradycardie zoals aangetoond via een hartfrequentie van < 50 slagen per minuut op het ECG bij screening
- Patiënten met aangetoonde hoge bloeddruk bij het screeningsbezoek
21. Behandeling met sterke CYP2C8 remmers en inducers, CYP3A4 inducers, medicatie waarvan bekend is dat het QT interval verlengt (zie Appendix C)
22. Insulten in de medische geschiedenis of andere aandoening die de kans op een insult kan vergroten
23. Aandoeningen die de kans vergroten dat de proefpersoon een verhoogd risico heeft op vallen of breuken, naar mening van de onderzoeker.
24. Maagdarmstoornis die invloed heeft op de absorptie (bijv. gastrectomie, actieve maagzweer in de afgelopen drie maanden).
25. Grote operatie in de vier weken voorafgaand aan de inschrijving (bezoek op dag 1).
26. Heeft actieve infectie met HBV gemeten door hepatitis B oppervlakte antigen (HBsAg) test, HCV gemeten door RNA test en HIV gemeten door antilichaam test
27. Heeft bekende actieve, tuberculose.
28. Bekende overgevoeligheid tegen HC-1119, enzalutamide, of andere bestanddelen
29. Zeldzame erfelijke problemen met fructose intolerantie door sorbitol.

De inschatting van de tijdsinvestering voor deze studie is ±48 uur voor een studieduur van 13 maanden (excl. ongeplande visites, substudies en langetermijn follow-up). De verwachte tijdsinvestering voor de patiënt die deelneemt aan de ECG substudie en de PK substudie zijn respectievelijk enkele uren en ±48 uur. Tijdens het onderzoek kunnen zich bij de proefpersoon ongemakken en risico’s voordoen door HC-1119 en door de onderzoeksprocedures. Bij alle onderzoeksproducten/geneesmiddelen bestaat de kans op complicaties en bijwerkingen die op dit moment nog niet bekend zijn. Deze kunnen licht of ernstig zijn en in sommige gevallen kunnen ze zelfs zeer ernstig zijn, lang aanhouden of nooit meer verdwijnen. Patiënten in klinische Fase I-onderzoek Meer informatie over de term "Fase I-onderzoek" Normaal gesproken zijn de eerste onderzoeken met een nieuw geneesmiddel bij mensen fase I-onderzoeken (fase 1). Ze worden meestal uitgevoerd met een kleine groep gezonde vrijwilligers of patiënten. Het doel van fase I-onderzoek is het uitvinden van een veilige dosis, en te zien of er ook bijwerkingen zijn. De eerste toegediende dosis is heel laag, en deze wordt geleidelijk opgevoerd als er geen of slechts lichte bijwerkingen worden waargenomen. en met HC-1119 hebben de volgende risico’s en mogelijke bijwerkingen gemeld, die zich hebben voorgedaan bij 5% of meer van de met HC-1119 behandelde patiënten. Deze zijn opgenomen ongeacht of werd gemeld dat ze werden veroorzaakt door HC-1119. - Hypertensie - Vermoeidheid - Rugpijn - Duizeligheid - Infectie van de bovenste luchtwegen - Braken - Kankerpijn - Verlaagd aantal witte bloedcellen - Verlaagd aantal neutrofielen - Artralgie - Kiespijn - Anemie (bloedarmoede) - Sinusaritmie - Overmatig blozen - Verhoogde geconjugeerd bilirubine - Verhoogde bilirubine in het bloed - Verhoogde ongeconjugeerde bilirubine Zoals elk geneesmiddel kan ook enzalutamide bijwerkingen veroorzaken, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De vaakst voorkomende bijwerkingen die tijdens behandeling met enzalutamide zijn waargenomen: • Zwakte of vermoeider dan normaal • Verminderde eetlust • Opvliegers • Gewrichtspijn • Duizeligheid • Een gevoel dat de persoon of dingen om de persoon heen bewegen of draaien (vertigo) • Hoge bloeddruk • Hoofdpijn • Gewichtsverlies De volgende ernstige bijwerkingen zijn waargenomen tijdens behandeling met enzalutamide: • Epileptische aanval • Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) • Allergische reacties • Hartaandoening Ongemakken en risico's onderzoeksprocedures Bloedafname en injecties: Wanneer er bloed bij de patiënt wordt afgenomen, kan de patiënt last krijgen van wat tijdelijk ongemak, blauwe plekken, zwelling en/of (in zeldzame gevallen) infectie op de prikplaats. Vragenlijsten: Op diverse momenten tijdens het onderzoek wordt aan de patiënt gevraagd hoe het met hem gaat. Door enkele van deze vragen kan de patiënt zich ongemakkelijk voelen. CT-scan: De patiënt wordt kort blootgesteld aan straling (röntgenstralen). Blootstelling aan straling verhoogt mogelijk het risico op het ontstaan van kanker. Magnetische-resonantiebeeldvorming (MRI): Een MRI gaat niet gepaard met een stralingsrisico. Een MRI kan echter zeer gevaarlijk zijn als bij de patiënt in het lichaam bepaalde voorwerpen of hulpmiddelen zijn geïmplanteerd. Gebruik van contrastvloeistoffen bij CT- en MRI-scan: Sommige mensen krijgen allergische reacties (zoals galbulten en jeuk) op het contrastmiddel. Ernstige reacties (bijvoorbeeld bloeddrukdaling, ademhalingsproblemen of een hevige allergische reactie en overlijden) zijn zeldzaam. Botscan: Dit is een onderzoek met een nucleair geneesmiddel. Dit houdt in dat bij de procedure een zeer kleine hoeveelheid van een radioactieve stof wordt gebruikt, een zogeheten ‘tracer’. Een botscan brengt echter geen groter risico met zich mee dan standaard röntgenfoto’s. De tracers in de radioactieve kleurstof die bij een botscan worden gebruikt geven zeer weinig straling af. Het risico van een allergische reactie op de tracers is laag. Stralingsbelasting Bij een CT-scan en botscans wordt gebruikgemaakt van röntgenstralen en radioactieve tracers. De totale stralingsbelasting waaraan de patiënt wordt blootgesteld in dit onderzoek is ongeveer 8 tot 10 mSv per CT-scan van de borstkas, buik of bekkenstreek van de patiënt en 4,4 mSV per botscan. Ter vergelijking: de achtergrondstraling in Nederland is ~2,5 mSv per jaar. De straling die tijdens het onderzoek wordt gebruikt kan leiden tot schade aan de gezondheid van de proefpersoon. Dit risico is echter klein. ECG ECG-draden kunnen licht ongemak veroorzaken tijdens plaatsing en verwijdering. Er is een allergische reactie mogelijk op de gel die wordt gebruikt om de elektrodes te bevestigen.

Enzalutamide-capsules plus met HC 1119 overeenkomende Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. of HC 1119-capsules plus met enzalutamide overeenkomende Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. worden op dezelfde manier aan patiënten toegediend via orale toediening.