PRRT-PARPi

Het doel van deze studie is om de veiligheid van deze combinatie te onderzoeken in een fase I studie met olaparib dosisescalatie gedurende twee cycli van 177Lu-DOTATATE (PRRT) herbehandeling bij patiënten met een gevorderde gastro-enteropancreatische NET (GEP-NET), welke progressief is na eerdere PRRT.

Dit is een fase 1 dosisescalatie, prospectieve studie met een enkele arm bij patiënten met een gevorderde NET met progressieve ziekte volgens de RECIST v1.1 die in aanmerking komen voor herbehandeling met PRRT. De studie zal worden uitgevoerd in het Erasmus MC. Patiënten die in aanmerking komen voor herbehandeling met PRRT krijgen 18 dagen olaparib vanaf 3 dagen voor de PRRT. Patiënten krijgen twee cycli PRRT, 7.4 GBq 177Lu-DOTATATE. Vier dosis van olaparib zullen onderzocht worden in een dosisescalatie naast de PRRT volgens het volgende schema: 100 mg eenmaal daags, 100 mg tweemaal daags, 200 mg tweemaal daags en 300 mg tweemaal daags. Patiënten die zijn besproken in een multidisciplinair team en geaccepteerd zijn voor herbehandeling PRRT zullen benaderd worden voor deelname als ze voldoen aan de inclusie- en exclusie criteria. De studie opzet is een 3+3 dosisescalatie met 3 patiënten per dosisniveau. Dit design, met vooraf gedefinieerde dosis per patiënt en opening van een hoger dosisniveau na volledige evaluatie van alle veiligheidsdata tot dag 88, is gekozen vanwege de cumulatieve, subacute toxiciteit die geobserveerd is na PRRT. Indien er geen dosis beperkende toxiciteit wordt geobserveerd gedurende de twee PRRT cycli zullen de volgende deelnemers het volgende dosisniveau van olaparib krijgen. Indien er bij 1 patiënt dosis beperkende toxiciteit wordt gezien volgt er inclusie van maximaal drie patiënten op hetzelfde dosisniveau. indien er geen nieuwe dosis beperkende toxiciteit wordt gezien kan de dosisescalatie volgen. Wanneer er ≥ 2/3 of ≥2/6 patiënten met dosis beperkende toxiciteit zijn op één dosisniveau zal er geen verdere dosisescalatie volgen en zullen de volgende drie patiënten behandeld worden met de voorafgaande dosis. In het geval van onverwachte toxiciteit bij de 100mg startdosis is een eenmalige de-escalatie stap naar 1dd50mg toegestaan. De maximaal getolereerde dosis van olaparib is het hoogste dosisniveau waarin maximaal 1 dosis beperkende toxiciteit optreedt in zes patiënten.

Onderzoekspopulatie

Patiënten worden benaderd via de NET-poli in het Erasmus MC in Rotterdam. Aangezien het Erasmus MC het grootste NET-centrum in Nederland met meer dan 120 nieuwe patiënten per jaar en jaarlijks 700 patiënten in follow-up, de inclusie van het aantal benodigde patiënten is naar verwachting haalbaar binnen de beoogde termijn. Indien nodig kunnen andere PRRT expertise centra deelnemen aan dit onderzoek.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch bewezen lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde, goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor
- Ziekte progressie gebaseerd op de RECIST v1.1 na initiële- of herbehandeling met PRRT met 177Lu-DOTATATE met een progressie vrij interval van minstens 12 maanden sinds 1e cyclus van de vorige PRRT of zonder passende systemisch alternatieve behandelopties
- Patient komt in aanmerking met 2 cycli herbehandeling met PRRT
- Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 op diagnostische CT/MRI
- Aanwezigheid van somatostatine receptoren op alle doellaesies op CT/MRI, gebaseerd op een positieve opname van 68Ga-DOTATATE/-TOC PET-CT scan
- Patiënten van 18 jaar of ouder
- Karnofsky Performance Score (KPS) > 60

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Hemoglobine gehalte <6.2 mmol/L; leukocyten aantal <3x10⁹/L; bloedplaatjes <100x10⁹/L; neutrofielen <1.5x10⁹/L
- Nierinsufficiëntie gedefinieerd als kreatinine klaring <50ml/min, gemeten in 24-uurs urine
- Leverfunctie of -enzym stoornissen gedefineerd als totaal bilirubine >3 x ULN, alanine aminotransferase (ALT) of aspartate aminotransferase (AST) >2.5 XUNL of serum albumine <3.0 g/dL tenzij de protrombine tijd afwijkend is
- Zwangerschap, lactatie en onvermogen om te voldoen aan effectieve anticonceptiemiddelen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
- Slecht gedifferentieerd graad 3 neuro-endocrien carcinoom van alle origine
- Chirurgie, radioembolisatie, chemoembolisatie, chemotherapie en radiofrequentie ablatie binnen 12 weken voorafgaand aan de inclusie van de studie. Interferonen, everolimus, sunitinib of andere systemische therapieën binnen 4 weken voorafgaans aan de inclusie van de studie
- Ongecontroleerd congestief hartfalen (NYHA II, III, IV)
- Patiënten met andere significante medische of psychische aandoendingen, welke op het moment niet onder controle met behandeling, welke mogelijk kan interfereren met de voltooiing van de studie
- Eerdere uitwendige bestraling op meer dan 25% van het beenmerg
- Andere bekende maligniteiten (met uitzondering van huidkanker anders dan melanomen en carcinomen in situ van de cervix uterina) tenzij behandeld en bewezen geen recidief te hebben gehad in de afgelopen 5 jaar
- Patiënten die een sterke CYP3A4 remmer gebruiken in de week voor de start van de behandeling of een CYP3A4 activator in de 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling
- Voorgeschiedenis van andere klinisch relevante stoornissen, aandoeningen of ziektes (uitgezonderd van eerder genoemde) die volgens de onderzoeker mogelijk een risico kunnen vormen of kunnen interfereren met studie procedure
- Bekende allergieën of intolerantie voor de (niet) te onderzoeken medicijnen
- Onvermogen om informed consent te geven
- Terminale zorg

Zowel PRRT met 177Lu-DOTATATE en olaparib zijn behandelingen die reeds gebruikt worden bij kanker en waarvan de bijwerkingen bekend zijn. Echter weten we nog niet wat de effecten zijn van de combinatietherapie. Om hier meer over te weten te komen is deze fase 1 dosisescalatie studie nodig. De patiënten krijgen de PRRT behandeling volgens protocol en zal daarbij twee keer 18 dagen olaparib moeten slikken. De patiënten worden frequent gecontroleerd op bijwerkingen en effecten van de combinatietherapie om de risico’s zo laag mogelijk te houden. Het is nodig om bloed af te nemen om de toxiciteit te bepalen en biopten om het effect op de tumorcellen te evalueren. Er zal in totaal ongeveer 350 ml bloed afgenomen worden.

2x18 dagen tabletten olaparib slikken, 2 biopten tumorweefsel, 29 extra bloedafnames, 7 ECG's, 4 extra SPECT/CT scans.