PUMA

Onderzoeken of het responspercentage van pembrolizumab hoger is dan van historische controles bij lokaal gevorderde, inoperabele dMMR colorectale kankers.

Single-center, 1-armige, open-label, fase II-studie. Er zullen 25 patiënten met lokaal gevorderde, irresectabele dMMR-darmkanker worden behandeld met remming van het immuuncheckpoint. De behandeling zal bestaan uit 200 mg pembrolizumab elke drie weken intraveneus voor een maximale duur van 2 jaar.

Onderzoekspopulatie

Patiënten (18 jaar of ouder) met lokaal gevorderd, irresectabel adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum, niet vatbaar voor operatie, of waarvoor inductietherapie nodig is om een operatie te heroverwegen, of waarbij vrije marges alleen kunnen worden verkregen door een grote uitbreiding van de chirurgische procedure.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming;
• Patiënten van ten minste 18 jaar oud;
• Lokaal gevorderd, irresectabel adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum, niet vatbaar voor operatie, of waarvoor inductietherapie nodig is om een ​​operatie te heroverwegen, of waarbij vrije marges alleen kunnen worden verkregen door een grote uitbreiding van de chirurgische procedure, zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:
o Invasie van de twaalfvingerige darm, maag, milt of pancreaskop, waarvoor een grote uitbreiding van de chirurgische ingreep nodig zou zijn om vrije marges te verkrijgen, en/of waarbij de kans op positieve resectiemarges groot is
o Invasie of omhulling van grote bloedvaten (superieure mesenteriale vaten, iliacale vaten, poortader)
o Invasie of omhulling van de urineleider
• Histologisch of cytologisch bevestigde microsatelliet-instabiliteit-hoge (MSI-H) of MMR-deficiënte (dMMR) status
• Geen tekenen van Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n op afstand op CT-scan en lichamelijk onderzoek; patiënten komen niet in aanmerking voor eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab volgens SoC
• Patiënten komen niet in aanmerking voor standaardbehandeling van eerstelijns pembrolizumab voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte
• Patiënten komen niet in aanmerking voor de NICHE-studie: patiënten met een primair reseceerbare ziekte, waarvoor een relatief kleine uitbreiding van de procedure nodig is om vrije marges te krijgen, zoals, maar niet beperkt tot een dunnedarmsegment, buikwand
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie;
• Screeningslaboratoriumtests moeten voldoen aan de criteria zoals gedefinieerd in Tabel 1 en moeten worden verkregen binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie:
Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL; Bloedplaatjes ≥100 000/µL; Hemoglobine ≥9,0 g/dL of ≥5.6 mmol/L, creatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN; Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totaal bilirubine >1,5 × ULN; AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN; International normalized ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt;
• Een mannelijke deelnemer moet instemmen met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in Bijlage 2 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 200 dagen (90 dagen plus de tijd die pembrolizumab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoek behandeling en afzien van het doneren van sperma gedurende deze periode.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voor registratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden HCG) (zie bijlage 2). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist;
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 2), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
o Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 2
OF
o Een WOCBP die ermee instemt om de anticonceptierichtlijnen in bijlage 2 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen (30 dagen plus de tijd die pembrolizmab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• CT-scan moet binnen 28 dagen voor registratie worden gemaakt.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers gericht op, inclusief maar niet beperkt tot CTLA-4, PD-1 of PD-L1;
• Eerdere behandeling met chemotherapie voor de onderzochte ziekte;
• Voorafgaande radiotherapie voor de onderzochte ziekte;
• Eerdere radiotherapie voor andere indicaties dan de onderzochte ziekte binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte;
• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen
o Voorgeschiedenis van allergie voor onderzoeksgeneesmiddelcomponenten
o Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties, onstabiele angina pectoris;
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als reactief Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] gedetecteerd).
• Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van de toxiciteitsbepaling van bijwerkingen verdoezelen;
• In de afgelopen 2 jaar actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling vereist is, of andere medische aandoeningen die systemische steroïden of immunosuppressieve medicatie vereisen, substitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Diagnose van immunodeficiëntie of aandoeningen die systemische behandeling vereisen met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Inhalatie- of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte;
• Levende vaccins in de 4 weken voorafgaand aan opname;
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde medische of psychiatrische ziekte;
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zou kunnen belemmeren;
• Huidige zwangerschap of borstvoeding;
• Andere actieve maligniteiten dan ziekte in studie binnen 3 jaar voorafgaand aan inclusie, behalve maligniteiten met een verwaarloosbaar recidiefpercentage (bijv. <10% in 5 jaar);
• Allogene weefsel/vaste orgaantransplantatie.

Patiënten in deze studie lopen het risico immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) te ontwikkelen. Er zijn algoritmen ontwikkeld voor de behandeling van patiënten die pembrolizumab-gerelateerde irAE's ontwikkelen. Op basis van bestaande klinische onderzoeksgegevens waren de meeste irAE's reversibel en konden ze worden behandeld met onderbrekingen van pembrolizumab, toediening van corticosteroïden en/of andere ondersteunende zorg. Bovendien toonde de Keynote-177-studie, waarin patiënten met dMMR-geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde colorectale kanker waren opgenomen, aan dat monotherapie met pembrolizumab leidde tot minder behandelingsgerelateerde bijwerkingen en een significant langere progressievrije overleving dan eerstelijns chemotherapie.

De behandeling zal bestaan uit 200 mg pembrolizumab elke drie weken intraveneus voor een maximale duur van 2 jaar, of totdat de tumor reseceerbaar wordt.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis