R3767-ONC-2011 (0456/0468)

Uit protocolamendement 1 16feb2022, samenvatting van protocol voor klinisch onderzoek, pagina 20 Primaire doelstelling • Aantonen van de superioriteit van fianlimab + cemiplimab in vergelijking met pembrolizumab, zoals gemeten door progressievrije overleving (PFS). Secundaire doelstellingen • Aantonen van de superioriteit van fianlimab (REGN3767) + cemiplimab in vergelijking met pembrolizumab, zoals gemeten door totale overleving (OS). • Aantonen van de superioriteit in ORR met fianlimab + cemiplimab in vergelijking met pembrolizumab. • Definiëren van de objectieve responsratio (ORR), PFS en OS met fianlimab + cemiplimab vergeleken met cemiplimab om de bijdrage van elke component te bepalen. • Bepalen van de immunogeniciteit van fianlimab en cemiplimab. • Bepalen van de impact van fianlimab + cemiplimab op het lichamelijk functioneren en rolfunctioneren en globale gezondheidsstatus/kwaliteit van leven, vergeleken met pembrolizumab in volwassenen. • Definiëren van veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling bij patiënten van 12 tot < 18 jaar oud. • Definiëren van ORR, PFS en OS met behandeling van patiënten van 12 tot < 18 jaar oud. • Onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van fianlimab + cemiplimab in vergelijking met pembrolizumab en cemiplimab. • Definiëring van de farmacokinetiek (PK) van behandeling met spaarzame PK-monsterafname in patiënten van ≥ 12 jaar oud.

Uit protocolamendement 1 16feb2022, samenvatting van protocol voor klinisch onderzoek, pagina 20-21 Dit is een fase 3-onderzoek van patiënten ≥ 12 jaar oud met niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom die eerder geen systemische behandeling voor gevorderde ziekte ontvingen. Voor volwassen en adolescente patiënten zijn er 3 belangrijke groepen in het onderzoek, dat op gerandomiseerde, Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. e wijze wordt uitgevoerd: • Groep A: fianlimab (1600 mg om de 3 weken [Q3W], intraveneus, [IV]) + cemiplimab (350 mg Q3W IV) • Groep B: pembrolizumab (200 mg Q3W IV) + Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. • Groep B: cemiplimab (350 mg Q3W IV) + Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. In het onderzoek worden in totaal ongeveer 1100 patiënten opgenomen. • De eerste 800 patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1:1 voor het ontvangen van cemiplimab + fianlimab (Groep A: ~ 400 patiënten), pembrolizumab + Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. (Groep B: ~ 200 patiënten) of cemiplimab+ Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. (Groep C: ~ 200 patiënten). Deze patiënten worden gebruikt voor de primaire analyse van PFS tussen Groep A en Groep B en de bepaling van de bijdrage van componenten aan de combinatie tussen Groep A en Groep C. • De volgende ongeveer 300 patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 ratio naar Groep A (~ 200 patiënten) of Groep B (~ 100 patiënten). Dit leidt tot een totaal van 600 patiënten (400 patiënten van de aanvankelijke Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. en 200 van de volgende Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ) in Groep A en 300 patiënten (200 patiënten van de aanvankelijke Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. en 100 van de volgende Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ) in Groep B voor analyse van OS. De analyse van PFS zoals hierboven beschreven, wordt niet uitgevoerd totdat deze extra patiënten volledig in het onderzoek zijn opgenomen. Alle patiënten die aan dit onderzoek meedoen, worden gestratificeerd op basis van klinisch prognostische indicatoren: volgens hun baseline lactaat dehydrogenase (LDH) niveau (normaal vs. verhoogd), M stadium (stadium III vs. M1a-b vs. M1c-d, volgens de achtste editie van de melanoomclassificatie van het American Joint Committee on Cancer) en voorgaande blootstelling aan anti-Programmed Death 1 (PD 1)/Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) therapie in de adjuvante of neoadjuvante setting (ja vs. nee). Blindering Meer informatie over de term "Blindering" Blindering is een manier om ervoor te zorgen dat de mensen die betrokken zijn bij een wetenschappelijk onderzoek, zoals de deelnemers aan klinische onderzoeken, niet weten in welke onderzoeksarm ze zijn ingedeeld. In een onderzoek met één behandelarm en één placeboarm betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten of ze de behandeling krijgen of placebo. Blindering wordt toegepast om vertekening weg te nemen die bewust of onbewust kan worden veroorzaakt als deelnemers of het onderzoeksteam weten in welke onderzoeksgroep de deelnemers zijn ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelvoudig geblindeerd' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke arm ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers welke deelnemer in welke arm is ingedeeld. Een blind onderzoek is het tegenovergestelde van een open of openlabel onderzoek. Het onderzoek wordt voor alle parameters geblindeerd, met uitzondering van een ongeblindeerde apotheker in elk centrum. Opheffing van de Blindering Meer informatie over de term "Blindering" Blindering is een manier om ervoor te zorgen dat de mensen die betrokken zijn bij een wetenschappelijk onderzoek, zoals de deelnemers aan klinische onderzoeken, niet weten in welke onderzoeksarm ze zijn ingedeeld. In een onderzoek met één behandelarm en één placeboarm betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten of ze de behandeling krijgen of placebo. Blindering wordt toegepast om vertekening weg te nemen die bewust of onbewust kan worden veroorzaakt als deelnemers of het onderzoeksteam weten in welke onderzoeksgroep de deelnemers zijn ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelvoudig geblindeerd' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke arm ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers welke deelnemer in welke arm is ingedeeld. Een blind onderzoek is het tegenovergestelde van een open of openlabel onderzoek. Opheffing van de Blindering Meer informatie over de term "Blindering" Blindering is een manier om ervoor te zorgen dat de mensen die betrokken zijn bij een wetenschappelijk onderzoek, zoals de deelnemers aan klinische onderzoeken, niet weten in welke onderzoeksarm ze zijn ingedeeld. In een onderzoek met één behandelarm en één placeboarm betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten of ze de behandeling krijgen of placebo. Blindering wordt toegepast om vertekening weg te nemen die bewust of onbewust kan worden veroorzaakt als deelnemers of het onderzoeksteam weten in welke onderzoeksgroep de deelnemers zijn ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelvoudig geblindeerd' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke arm ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers welke deelnemer in welke arm is ingedeeld. Een blind onderzoek is het tegenovergestelde van een open of openlabel onderzoek. vindt plaats op verzoek van de medische monitor van Regeneron door de Onderzoeker na bevestiging van ziekteprogressie door de Blinded Independent Central Review (BICR). Opheffing van de Blindering Meer informatie over de term "Blindering" Blindering is een manier om ervoor te zorgen dat de mensen die betrokken zijn bij een wetenschappelijk onderzoek, zoals de deelnemers aan klinische onderzoeken, niet weten in welke onderzoeksarm ze zijn ingedeeld. In een onderzoek met één behandelarm en één placeboarm betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten of ze de behandeling krijgen of placebo. Blindering wordt toegepast om vertekening weg te nemen die bewust of onbewust kan worden veroorzaakt als deelnemers of het onderzoeksteam weten in welke onderzoeksgroep de deelnemers zijn ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelvoudig geblindeerd' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke arm ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers welke deelnemer in welke arm is ingedeeld. Een blind onderzoek is het tegenovergestelde van een open of openlabel onderzoek. in noodgevallen door de Onderzoeker is toegestaan in het geval van een daadwerkelijk medische noodgeval Patiënten met ziekteprogressie volgens BICR en gerandomiseerd in Groep C van cemiplimab + Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. mogen fianlimab + cemiplimab ontvangen. Patiënten in groep A of B die bevestigde ziekteprogressie hebben, zullen standaardbehandeling krijgen volgens hun plaatselijke richtlijn en beslissing van de Onderzoeker.

Onderzoekspopulatie

Uit protocolamendement 1 16feb2022, samenvatting van protocol voor klinisch onderzoek, pagina 22 Doelpopulatie: Patiënten met niet-reseceerbaar stadium III of IV (geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd) melanoom die geen eerdere systemische antikankerbehandeling voor gevorderde niet-reseceerbare en geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte hebben ontvangen (achtste editie van de melanoomclassificatie van het American Joint Committee on Cancer [AJCC]).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Uit protocolamendement 1 16feb2022, samenvatting van protocol voor klinisch onderzoek, pagina 22-23
1. Leeftijd ≥ 12 jaar op de datum van het verlenen van geïnformeerde toestemming. Opmerking: Patiënten < 18 jaar oud worden in de territoriale gebieden geïncludeerd, na acceptatie, volgens de lokale wet- en regelgeving.
2. Een patiënt moet een geldige LAG-3 immuunhistochemie (IHC)-uitslag hebben, zoals vastgesteld door centraal onderzoek, om in het onderzoek te kunnen worden opgenomen. Elk LAG-3 niveau (0-100% expressie) wordt toegestaan.
3. Patiënten met histologisch bevestigd niet-reseceerbaar stadium III en stadium IV (geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd) melanoom (AJCC, achtste herziene editie) die geen eerdere systemische therapie voor gevorderde niet-reseceerbare ziekte hebben ontvangen.
a. Patiënten die adjuvante en/of neoadjuvante systemische therapieën hebben ontvangen, zijn geschikt voor deelname als zij geen aanwijzingen tonen van progressie of herhaling van de ziekte en/of behandeling gestaakt hebben vanwege optreden van onbeheersbare irAEs ≥ graad 3 tijdens die therapieën. Patiënten moeten tevens een behandelingsvrij en ziektevrij interval van > 6 maanden hebben gehad.
b. Patiënten met acrale en mucosale melanomen komen in aanmerking. Het percentage is beperkt tot ongeveer 10% van de totale populatie.
4. Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
a. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als targetlaesies worden meegerekend in het geval van aantoonbare progressie en indien er geen andere targetlaesie voorhanden is
b. Cutane laesies dienen te worden geëvalueerd als non-targetlaesies.
5. Performance status:
a) Voor volwassen patiënten: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van 0 of 1
b) Voor pediatrische patiënten: Karnofsky performance status ≥ 70 (patiënten ≥ 16 jaar) of Lansky performance status ≥ 70 (patiënten < 16 jaar)
6. Levensverwachting van ten minste 3 maanden.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Uit protocolamendement 1 16feb2022, samenvatting van protocol voor klinisch onderzoek, pagina 23-24
Medische aandoeningen:
1. Oogmelanoom
2. Huidig of recent (binnen 2 jaar) bewijs van een auto-immuunziekte die systemische behandeling met immunosuppressiva vereiste. De volgende aandoeningen en behandelingen leiden niet tot uitsluiting: vitiligo, jeugdastma die is verdwenen, voortdurende hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
3. Ongecontroleerde infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV); of diagnose van immunodeficiëntie in verband met, of resulterend in chronische infectie.
4. Onbekende BRAF V600 mutatiestatus.
Eerdere/gelijktijdige therapie:
5. Systemische immuunsuppressie:
a. Gebruik van immunosuppressieve doses van corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig) binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksmiddel. Fysiologisch vervangende doses zijn toegestaan tot en met 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig. Inhalatie- of topische steroïden zijn toegestaan, vooropgesteld dat zij niet voor de behandeling van een immuunstoornis zijn.
b. Andere klinisch relevante vormen van systemische immuunsuppressie.
6. Behandeling met een andere antikankertherapie zoals immuuntherapie, chemotherapie, grote operatie of biologische therapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Adjuvante hormoontherapie gebruikt voor borstkanker of andere hormoongevoelige kankers in langdurige remissie is toegestaan.
Andere comorbiditeiten:
7. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van significante (CTCAE graad ≥ 2) lokale of systemische infectie (bijv. cellulitis, pneumonie, septikemie) waarvoor systemische behandeling met antibiotica noodzakelijk is binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
8. Symptomatische of onbehandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of ruggenmergcompressie. Patiënten met leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten. Patiënten met bekende hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking als zij:
a. radiotherapie of een andere passende standaardtherapie voor de hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n hebben ontvangen,
b. neurologisch teruggekeerd zijn naar baseline (met uitzondering van restverschijnselen en symptomen in verband met de behandeling van het centraal zenuwstelsel) gedurende ten minste 14 dagen voorafgaande aan de inschrijving.
c. geen immuunsuppressieve doses corticosteroïdentherapie nodig hadden (> 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig) in de 14 dagen voorafgaande aan de inschrijving.
d. asymptomatisch zijn met een enkele onbehandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). < 10 mm groot

Uit protocolamendement 1 16feb2022, rubriek 3 Hypothese en Rationale: 3.3. Risico-Voordeel Een patiënt die gescreend wordt voor R3767-ONC-2011 en die een gedocumenteerde of vermoedelijke actuele SARS CoV-2-infectie heeft, mag niet in het onderzoek worden opgenomen. Een patiënt die gescreend wordt voor R3767-ONC-2011 en die een gedocumenteerde of vermoedelijke SARS CoV-2-infectie heeft, mag naar het medisch oordeel van de onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen als: • De patiënt hersteld is van COVID-19 (alle COVID-19-gerelateerde symptomen en belangrijke klinische bevindingen die mogelijk de veiligheid van de patiënt beïnvloeden zijn opgelost) en:  Het wordt aanbevolen om ten minste één COVID-19 PCR-test af te nemen om te bevestigen dat de patiënt negatief is voor SARS-CoV-2.  Indien een COVID-19 PCR-test niet haalbaar is, dan wordt aanbevolen dat er ten minste drie maanden na de aanvankelijke diagnose zijn verstreken. 3.3.1. Risico-Voordeel voor Fianlimab + Cemiplimab De primaire doelstelling van het onderzoek 2011 is om de superioriteit van de voorgestelde combinatie van fianlimab+cemiplimab (Groep A) aan te tonen vergeleken met pembrolizumab, een goedgekeurde therapie (Groep B) in patiënten met eerder onbehandeld niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom. Cutaan melanoom is een van de meest agressieve vormen van huidkanker en de incidentie ervan bij zowel mannen als vrouwen is continu gestegen in de afgelopen 40 jaar (Rubriek 1.1). Antilichamen tegen de remmende receptor lymfocytactivering gen 3 (LAG-3), zoals fianlimab, zijn een aantrekkelijke potentiële behandelingsstrategie ter versterking van de immuunrespons op kanker, speciaal in combinatie met antilichamen die PD-1 blokkeren, zoals cemiplimab. Zie Rubriek 3.2.1.5. voor rationale van selectie van cemiplimab. Vroege klinische data wijzen erop dat melanoompatiënten die eerder anti-PD-1 therapie ontvingen maar progressie vertoonden, kunnen reageren op gelijktijdige blokkade van LAG-3 en PD 1 (Ascierto, 2017). Ex vivo analyses, in onderzoeken in patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom, bieden een impuls om de hypothese te onderzoeken dat therapeutische blokkade van zowel LAG-3 als PD-1 kan leiden tot versterkte T-celfunctie en klinisch significante responsen in vergelijking met PD-1-monotherapie (Rubriek 1.1.4). De lopende FIH-studie, R3767-ONC-1613, omvatte een cohort patiënten met gevorderd melanoom die naïef waren voor PD-(L)1-remmertherapie. Bij deze patiënten is de responsratio voor therapie met de combinatie cemiplimab en fianlimab ongeveer 66% (22/33 patiënten; (Hamid, 2021), wat zich gunstig vergelijkt ten opzichte van landmark PD-1-remmerresponsratio's van ongeveer 26-45% (met voorbehoud van kleine patiëntaantallen in studie 1613, follow-up time verschillen, door onderzoeker beoordeeld versus centrale review, enz.) (Topalian, 2014) (Robert, 2015a) (Robert, 2015b), (Carlino, 2018) (Larkin, 2019). De veiligheid van de fianlimab (1600 mg) in combinatie met cemiplimab (350 mg) is aangetoond in FIH studie 1613 en de huidige versie van de Investigator's Brochure. Het totale veiligheidsprofiel van de combinatie fianlimab + cemiplimab is over het algemeen gelijk aan dat is waargenomen met cemiplimab-monotherapie en andere anti-PD-1-antilichamen. Bijnierinsufficiëntie werd gemeld in een hoger percentage bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van fianlimab + cemiplimab dan patiënten die met cemiplimab-monotherapie werden behandeld, deze incidenten waren meestal laaggradig en alle beheersbaar met corticosteroïden. Het percentage bijnierinsufficiëntie dat werd waargenomen, is gelijk aan dat wat gemeld is voor behandeling met anti-CTLA-4 + anti-PD-1 (8,9% fianlimab + cemiplimab vs. 8% ipilimumab + nivolumab, vs. 0,5% cemiplimab monotherapie) (zie respectievelijk fianlimab IBv5, nivolumab USPI en cemiplimab IBv7), en binnen dezelfde marge als gemeld voor relatlimab + nivolumab 4,2%-13% [gemelde percentages variëren afhankelijk van de studie: 4,2% (een gerandomiseerd fase 3-onderzoek van de combinatie relatlimab + nivolumab vs. nivolumab, (Lipson, 2021)) en 13% (een uit één groep bestaande neoadjuvante/adjuvante studie van de combinatie, (Amaria, 2021))]. Andere endocrinotherapieën en immuungerelateerde bijwerkingen zijn waargenomen in dezelfde percentages vergeleken met anti-PD-1-monotherapie. Zoals samengevat in de huidige Investigator Brochure, zijn de belangrijke geïdentificeerde risico's van de fianlimab-combinatie met cemiplimab onder meer IRR en irAE's, en deze risico's werden goed gemanaged met de risicominimalisatiestrategie welke in de studie werd geïmplementeerd. Hoewel er geen adolescente patiënten in de fase 1-studie R3767-ONC-1613 waren opgenomen, is het veiligheidsprofiel in de adolescente patiëntenpopulatie naar verwachting vergelijkbaar met dat van volwassenen (Rubriek 6.1.1.). Daarnaast is een veiligheidslead-in met 6 patiënten in deze fase 3-studie opgenomen, om de mogelijkheid van onverwachte veiligheidsrisico's van fianlimab in combinatie met cemiplimab bij adolescente patiënten verder te minimaliseren (Rubriek 6.1, Adolescenten). Daaropvolgende adolescente patiënten worden gerandomiseerd naar Groep A, B of C. Ondanks de kleine aantallen adolescente patiënten die melanoom hebben, worden deze patiënten vaak met melanoom gediagnosticeerd met een genomisch profiel dat gelijk is aan dat van volwassenen, wat erop wijst dat therapieën voor volwassen patiënten eveneens werkzaam kunnen zijn voor de adolescente patiëntenpopulatie. Het opnemen van adolescente patiënten in het fase 3-onderzoek biedt klinisch bewijs over de veiligheid, PK en werkzaamheid ter beoordeling van de voordelen-risico's van de combinatie fianlimab + cemiplimab in adolescenten met melanoom. Als men de maatregelen ter minimalisatie van de risico's in dit fase 3 protocol meerekent, om de belangrijkste risico's voor patiënten te minimaliseren, is de potentie voor therapeutisch voordeel en medische noodzaak voor nieuwe combinatietherapie, het risico-voordeelprofiel naar verwachting positief voor co-toediening van fianlimab, anti-LAG-3-antilichaam, met cemiplimab, anti-PD-1, in het fase 3-onderzoek, in de populatie van patiënten met eerder onbehandelde, niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom. 3.3.2. Risico-Voordeel voor cemiplimab-monotherapie Cemiplimab-monotherapie dient als comparator (Groep C) in dit onderzoek om de bijdrage van cemiplimab aan de voorgestelde combinatie te beoordelen. Zie Rubriek 3.2.1.5. voor rationale van selectie van cemiplimab. LIBTAYO® is goedgekeurd door Zorgautoriteiten voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde CSCC, BCC en NSCLC in TPS PD-L1 ≥ 50%. Dezelfde gewicht-gebaseerde Q2W dosis (3 mg/kg) heeft voorlopig klinisch bewijs van monotherapie cemiplimab aangetoond wat betreft de werkzaamheid met hetzelfde veiligheidsprofiel in patiënten met melanoom, opgenomen in Studie R2810-ONC-1606. In dit onderzoek wordt cemiplimab toegediend in de goedgekeurde dosis (350 mg Q3W) aan patiënten met eerder onbehandeld, niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom, en wordt het risico-voordeel als gunstig beschouwd vanwege de risicominimalisatie beschreven in het studieprotocol voor het beheersen van de belangrijke risico's die bekend zijn van cemiplimab. 3.3.3. Risico-Voordeel voor de actieve comparator, pembrolizumab Pembrolizumab is de actieve comparator (Groep B) voor dit onderzoek. Pembrolizumab is goedgekeurd, met het dosisregime, in de VS en EU voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbaar of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom (Keytruda [Summary of Product Characteristics], 2021) (Pembrolizumab [Package Insert], 2021). Zie Rubriek 3.2.1.5 voor informatie over de rationale voor inclusie van pembrolizumab.

Uit protocolamendement 1 16feb2022, samenvatting van protocol voor klinisch onderzoek, pagina 24-25 Dosis/Toedieningsweg/Toedieningsschema: De combinatie van cemiplimab plus fianlimab, de combinatie van pembrolizumab plus Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. en de combinatie van cemiplimab plus Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. wordt bereid door een ongeblindeerde apotheker in het onderzoekscentrum en wordt aan alle patiënten geblindeerd toegediend. Alle infusies voor volwassenen en adolescenten worden toegediend als een 30 minuten (± 10 minuten) durend IV infuus in een poliklinische setting, om de 3 weken. Cemiplimab Cemiplimab 350 mg Q3W IV is het goedgekeurde regime (LIBTAYO®, cemiplimab) voor behandeling van huidplaveiselcelcarcinoom (CSCC), basaalcelcarcinoom (BCC) en niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Cemiplimab wordt geleverd als een vloeistof in steriele flacons voor eenmalig gebruik. Instructies over dosisbereiding worden verstrekt in de apotheekhandleiding. Fianlimab en Cemiplimab (voor combinatie/co-infusie toediening) De fianlimab 1600 mg Q3W IV dosis met cemiplimab 350 mg Q3W IV is in de nog lopende fase 1-studie, R3767-ONC-1613, bevestigd als de optimale dosis voor fase 3. Fianlimab 1600 mg Q3W IV wordt geleverd als een vloeistof in steriele flacons voor eenmalig gebruik. Instructies over dosisbereiding worden verstrekt in de apotheekhandleiding. Fianlimab en cemiplimab worden tegelijkertijd toegediend als een gemengde co-infusie. Pembrolizumab Pembrolizumab 200 mg Q3W IV is een goedgekeurde dosis voor de behandeling van gevorderd en geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom. Voor adolescente patiënten die gerandomiseerd zijn naar Groep B wordt pembrolizumab gedoseerd op basis van hun lichaamsgewicht met 2,0 mg/kg Q3W IV (max. 200 mg). Pembrolizumab wordt bereid voor co-infusie (met zoutoplossing Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. ) in de onderzoekscentra als steriele vloeistof. Instructies over dosisbereiding worden verstrekt in de apotheekhandleiding. Veiligheid: De eerste 6 adolescente patiënten (12 tot < 18 jaar) worden toegewezen aan behandelingsgroep A en opgenomen in een veiligheidsrun-in ter bevestiging van de veiligheid en verdraagbarheid van de 1600 mg dosis fianlimab (Q3W) in combinatie met cemiplimab (350mg Q3W) in adolescente patiënten met melanoom. Vervolgens worden adolescente patiënten gerandomiseerd naar Groep A, B of C. De evaluatieperiode van dosis-limiterende toxiciteit (DLT) voor kinderen is 28 dagen met de intentie de veiligheid en verdraagbaarheid van de eerste 2 doses onderzoeksmiddel(en) te monitoren. De dosis wordt als acceptabel voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van aanvullende adolescente patiënten beschouwd als er niet meer dan 1 DLT in de eerste 6 evalueerbare patiënten is. In het geval van > 1 DLT in de eerste 6 evalueerbare patiënten, zie Rubriek 6.1.2.