RASTRIC

Primair: Fase I dosis escalatie Onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie van de 3 middelen lapatinib, binimetinib en vinorelbine en het vast stellen van de aanbevolen doseringen voor deel 2 van de studie. Fase II Het beoordelen van de effectiviteit van de combinatie van de drie middelen door middelen van een tumor metingen volgens RECIST 1.1. Secundair Fase I dosis escalatie - Het beschrijven van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van de 3 middelen. - Het beschrijven van het farmcokinetiek profiel van de lapatinib, binimetinib en vinorelbine. Fase II - Het beschrijven van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van de 3 middelen. - Het evalueren van andere parameters van anti-tumor activiteit zoals: clinical benefit en progressie vrije overleving. - Het beschrijven van het farmcokinetiek profiel van de lapatinib, binimetinib en vinorelbine. Verkennend: Verkennende farmacodynamiek (inhibitie van downstream targets en cel dood) en het gebruik van organoids als voorspellende biomarker wordt onderzocht. Daarnaast worden hartbiomarkers onderzocht die mogelijk het ontstaan van schade aan het hart door deze behandeling kunnen voorspellen en wordt er bloed verzameld om in de toekomst te kunnen kijken naar markers in het bloed die de gevoeligheid, maar ook het ontstaan van ongevoeligheid voor deze behandeling kunnen voorspellen.

Dit een monocentrum dose escalatie fase I/II studie, die de combinatie van een MEK inhibitor binimetinib, the pan EGFR inhibitor lapatinib met vinorelbineonderzoek in RAS-gemuteerde, geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde dikke darm kanker. De studie bestaat uit een fase 1 waarin de aanbevolen fase II dosering bepaald wordt in een klassiek 3+3 ontwerp. In het fase II deel van de studie wordt de responspercentage en veiligheid geevalueerd volgens een Simon two stage ontwerp. De patienten van het fase I deel die behandeld zijn met de maximaal tolereerbare dosis worden geincludeerd in de analyse van fase II. In totaal worden tussen de 36-39 patienten geincludeeerd in de studie afhankelijk van de dosis escalatie fase.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Meerderjarige patiënten met Ras gemuteerde, gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde dikke darmkanker, wilsbekwaam waarvoor slechts minimale tot geen standaard behandel opties resten.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch of cytologisch aangetoonde dikke darmkanker
- Na het falen van minimaal 2 eerdere behandellijnen. Vorige lijnen van behandeling: minimaal 2 lijnen systeem therapie gehad voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte, die tenminste 5-FU, oxaliplatin en irinotecan gebasseerde behandelingen bevanten (tenzij er een contra indicatie is voor oxaliplatin en/of irinotecan), adjuvante behandeling afgerond < 6 maanden voor de ontwikkeling van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte moet geteld worden als 1ste lijn voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte.
- gedocumenteerde RAS mutatie
- 18 jaar of ouder
- in staat en bereid tot het geven van schriftelijk informed consent
- meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
- WHO performance status 0-1
- in staat tot slikken van orale medicatie en niet bekend met malabsorptie (oa door operatie, malabsorptie syndroom of ileostoma)
- mogelijkheid en akkoord tot afnemen van bloed
- mogelijkheid en akkoord tot het afnemen van tumor weefsel voor start en na 2 weken behandeling
- Herstel van eerdere bijwerkingen tot CTCAE graad 1 (met uitzondering van alopecia)
- levensverwachting van minimaal 3 maanden
- vrouwen die de mogelijkheid hebben om zwanger te worden moeten < 14 weken voor start een negatieve zwangerschapstest hebben
- adequate orgaanfunctie:
Absolute neutrofiele granulocyten ≥ 1.5 x 109/L
Hemoglobine ≥ 6.0 mmol/L
Trombocyten ≥ 100 x 109/L
PT/INR en aPTT normaal (tenzij gebruik van anti-coagulantia)
bilirubine ≤ 1.5 x ULN
ASAT aen ALAT ≤ 2.5 x ULN of ≤ 5x ULN bij leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
Albumine ≥ 30.0 g/L
Lactaat dehydrogenase ≤ 2x ULN
Serum kreatinine ≤ 1.5 x ULN of berekende klaring van ≥ 50 mL/min
Linker ventrikel ejectie fractie met echo of MUGA van ≥ 50%

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Behandeling met een experimenteel geneesmiddel binnen 30 dagen of 5-maal de halfwaarde tijd voor de eerste dag van de eerste kuur.
2. Aanwezigheid van een andere maligniteit, met uitzondering van: patienten die 3 jaar ziekte vrij zijn na een in opzet curatieve behandeling, patienten met niet-melanoma huidkanker die volledig verwijderd is of een in situ carcinoma van de cervix, of patienten met een andere indolente compleet verwijderde maligniteit.
3. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
4. Symptomatische hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
5. Eerdere combinatie behandeling met geneesmiddelen die gericht zijn op de: EGFR, HER-2, HER-3, HER-4 or MAPK- en PI3K-pathway, waaronder PTEN, PI3K, AKT, mTOR, BRAF, MEK en ERK remmers. Mono-therapie gericht tegen deze signaalroutes is toegestaan.
6. Geschiedenis van interstitiele longziekte of longontsteking.
7. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
8. Het gebruik van onbetrouwbare anti-conceptie.
9. Behandeling met radiotherapie, immunotherapie of chemotherapie binnen 4 weken voor de eerste dag van de eerste kuur. Palliatieve radotherapie is toegestaan.
10. Patienten die < 3 weken een grote operatie hebben ondergaan of nog niet voldoende hersteld zijn van eerdere operatie.
11. Ongecontrolleerde infectie zieketen of bekende HIV-1 of HIV-2 positiviteit
12. Patienten met actieve hepatitis B of C.
13. Patienten met retina degeneratie of een voorgeschiedenis van uveitis, retina vene occlusie, centrale retinopathie of retina loslating.
14. Patienten met een linker ventrikel ejectie fractie < 50%
15. Voorgeschiedenis of aanwijzingen voor een cardiovasculair risico waaronder: QTc >480 msec, klinisch significante ongecontroleerde ritmestoornissen, acuut coronair syndroom, dotter behandeling, klasse II hartfalen, therapie resistente hypertensie (>150/90 mmHg ondanks maximale anti-hypertensiva), patiënten met een geimplanteerde defibrillator.
16. Enig andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische conditie of labafwijking welke een risico kan vormen voor deelname aan de studie volgens beoordeling van de onderzoeker.
17. Bekende overgevoeligheid voor een van de studiemiddelen.
18. Toediening levend vaccin binnen 4 weken voor kuur 1 dag 1.
19. Gebruik van niet toegestande co-medicatie of kruiden welke niet gestaakt kunnen worden binnen 7 dagen voor kuur 1 dag 1 (zie paragraaf 8.8.1)

De combinatie van onderzoeksmiddelen kan bijwerkingen geven. Tijdens het bezoek aan de het ziekenhuis wordt de patient regelmatig onderzocht. Ook krijgt deze duidelijke instructies mee wanneer er gebeld moet worden met het ziekenhuis. De belasting binnen deze studie zijn de bezoeken aan het ziekenhuis die vragen om een grotere tijdsbesteding en de extra onderzoeken en testen.

De behandeling bestaat uit cycli van 21 dagen. Lapatinib en binimetinib worden oraal ingenomen, respectievelijk 1 en 2x per dag, in een 5 dagen op en 2 dagen af schema gedurende de eerste en de tweede week van elke cyclus. Vinorelbine wordt op dag 3 en 10 intraveneus toegediend. De derde week is een rust week.