RECLAIM

Primair: • om de veiligheid te beoordelen van het combineren van nivolumab, ipilimumab en maximaal 3 fracties van gehypofractioneerde radiotherapie met gemiddelde dosis (mRT) op meerdere tumorplaatsen (1 tot 4, waarbij minstens 1 site 24Gy ontvangt) • de effectiviteit onderzoeken van het combineren van IPI / NIVO / mRT qua objective response rate (ORR) en disease control rate (DCR) (korte termijn) Secundair: • Evalueren van de ORR- en DCR-verschillen tussen tumoren met een lage PD-L1 en met negatieve PD-L1-expressie na IPI / NIVO / mRT • Evalueren van de effecten van IPI / NIVO / mRT op PFS en OS (lange termijn)

een single center, single arm, fase 1/2 studie. Deze studie heeft 2 delen; in deel 1 zullen in totaal 22 patiënten worden geincludeerd en als ten minste 1 patiënt een 'objective response' heeft, gaat het onderzoek verder naar deel 2, waarin nog meer patiënten zullen worden geincludeerd. Er zijn in totaal 30 beoordeelbare patiënten nodig.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC die een progressieve ziekte hebben tijdens of na eerstelijns chemo-pembrolizumab. We zullen 2 groepen patiënten includeren: groep 1 zal patiënten zijn met PD-L1-negatieve (<1%) tumoren en groep 2 zijn tumoren met een PD-L1-expressie tussen 1-49%. Alle histologische subgroepen van NSCLC komen in aanmerking en patiënten met behandelbare oncogene drivers worden uitgesloten.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch bevestigd NSCLC, negatief voor EGFR, ALK of andere behandelbare oncogene drivers
2. WHO PS 0-2
3. Bereid en in staat zijn om schriftelijke informed consent te geven
4. ouder zijn dan 18 jaar.
5. Patiënten moeten radiologische ziekteprogressie hebben op chemo-pembrolizumab
6. ten minste 1 laesie die kan worden behandeld met radiotherapie (3x8Gy volgens oordeel van de radiotherapeut), en ten minste 1 andere niet-bestraalde laesie die kan dienen als meetbare laesie voor het beoordelen van de tumorrespons
7. adequate orgaanfunctie, zoals aanvaardbaar wordt geacht door de behandelende arts in het kader van metastatische NSCLC

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met een snel progressieve ziekte volgens oordeel van de behandelende arts.
2. Patiënten die tijdens eerdere behandeling met chemo-pembrolizumab radiotherapie hebben gekregen.
3. Patienten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (&gt;10 mg dagelijks prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie nodig hebben binnen 14 dagen vooraf aan start van studiebehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en steroïden gelijk of minder dan 10 mg dagelijks prednison-equivalent zijn toegestaan ​​in de afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
4. Actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 3 jaar een systemische behandeling met steroïden vereist, of een gedocumenteerde geschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom dat systemische steroïden vereist.
5. Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
6. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
7. Een geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen).
8. Actieve hepatitis B of C.
9. Psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik
10. Heeft eerdere therapie met een anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of medicijn dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen (behalve pembrolizumab) gekregen.
11. Heeft immuungerelateerde bijwerkingen van immunotherapie ontwikkeld waardoor het noodzakelijk was om pembrolizumab voor onbepaalde tijd te stoppen.
12. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met het pre-screening- of screeningbezoek tot 23 weken na de laatste dosis proefbehandeling.

De risico's zijn geassocieerd met feit dat dit een reële anti-tumorbehandeling betreft met de daarbij horende bijwerkingen. In de literatuur zijn er geen gegevens over toxiciteit en werkzaamheid voor deze triple combinatie met IPI / NIVO / RT. Door gegevens uit de eerstelijnsbehandelingen te extrapoleren, schatten we in dat de last en de risico's van deelname acceptabel zijn. De combinatie van IPI / NIVO heeft vergelijkbare behandelingsgerelateerde toxiciteit als chemotherapie in de 1e lijn. De combinatie van IPI / NIVO werkte echter veel beter dan chemotherapie in de eerstelijnsomgeving, vooral bij de PD-L1-negatieve tumoren. De veiligheid van de combinatie van IPI / NIVO met RT is onbekend, maar voorlopige veiligheidsgegevens over IPI / NIVO-consolidatie na chemoradiotherapie in NSCLC stadium 3 toonden aan dat de toxiciteit beheersbaar was (Yan et al. 2019). Aan de andere kant, klinische studies die immunotherapie combineerden met radiotherapie hebben bemoedigende resultaten opgeleverd qua effectiviteit. Er is een potentiële immunologische synergie van het combineren van anti-PD-1, anti-CTLA4 en radiotherapie voor het primen en activeren van de effector T-cellen (Formenti et al.2018). Daarom verwachten we dat patiënten klinisch voordeel zullen halen uit deelname aan deze studie. De standaard tweedelijnsbehandeling zou buiten deze studie docetaxel zijn, welke een vergelijkbaar toxiciteitsprofiel heeft met een responspercentage van ongeveer 10%. We verwachten dus dat patiënten met een lage PD-L1 die niet eerder op (enkelvoudige) immunotherapie reageerde, met deze triple-immuun-combinatie wel een kans maken op een duurzame immuunrespons. Deze behandeling is een alternatief op docetaxel wat maar een responskans van 10% heeft en patienten kunnen bij onvoldoende werking van IPI/NIVO/RT nog steeds over op docetaxel, in die zin worden ze niet 'onderbehandeld' door deel te nemen aan dit onderzoek. De inzichten verkregen in het translationele deel van deze studie zullen van groot belang zijn voor het ontwikkelen van nieuwe strategieën in dit cohort van NSCLC-patiënten.

In de eerste 6 weken zullen alle patiënten worden behandeld met de combinatie van ipilimumab (IPI, 1 mg / kg op dag 1), nivolumab (NIVO; 240 mg, q2w) en middelhoge dosis hypofractionele radiotherapie op meerdere locaties (met 8Gy-fracties op dagen) 8, 10 en 12). Na deze behandelingsperiode van 6 weken en als er geen ziekteprogressie wordt waargenomen, zullen de patiënten IPI (1 mg / kg, q6w) en NIVO (360 mg, q3w) voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.