RESET

In deze studie willen we de fractie RAI-R DTC patiënten bepalen die in aanmerking komt voor I-131 therapie na 6 of 12 weken behandeling met lenvatinib waarbij klinisch relevante tumorbestralingsdoses [Gy] veilig kunnen worden toegediend met aanvaardbare I-131 activiteit [MBq] zoals bepaald door I-124 dosimetrie van zowel laesies als gezonde organen.

Dit is een single-center open-label fase II-studie om te bepalen of behandeling met lenvatinib opname van radioactief jodium kan herstellen bij RAI-R DTC patiënten met als doel het weer te kunnen ondergaan van I-131 therapie. RAI-R DTC patiënten die in aanmerking komen voor standaardzorg behandeling met lenvatinib zullen in deze studie worden geïncludeerd. Voorafgaand aan de behandeling met lenvatinib zullen patiënten I-124 dosimetrie ondergaan om RAI-opname kwantificeren. Daarnaast ondergaan patiënten F-18 FDG PET/CT en wordt een biopsie uitgevoerd. Een extra biopsie wordt uitgevoerd na 6 weken behandeling met lenvatinib. De eerste helft van de beoogde onderzoekspopulatie (cohort 1) wordt in totaal 12 weken behandeld met lenvatinib. Na 6 en 12 weken behandeling zullen patiënten I-124 PET/CT dosimetrie ondergaan om het redifferentiatie-effect te evalueren en om de verwachte geabsorbeerde laesiedoses en de ‘maximum tolerable activity’ te berekenen. Patiënten zullen vervolgens I-131-therapie ondergaan als een klinisch relevante laesiedosis wordt verwacht. Voor alle patiënten die in aanmerking komen voor I-131-therapie wordt lenvatinib stopgezet vóór toediening van I-131 en zal post-therapeutische I-131 dosimetrie worden uitgevoerd voor dosisverificatie. De resultaten tussen de 6- en 12-weekse behandeling met lenvatinib zullen worden vergeleken om die behandelingsduur van lenvatinib te selecteren die tot de hoogste mate van redifferentiatie leidt. De volgende patiënten (cohort 2) krijgen dan lenvatinib gedurende 6 of 12 weken. Patiënten die niet in aanmerking komen voor I-131 therapie, zullen de behandeling met lenvatinib voortzetten in samenspraak met de behandelende arts. Patiënten zullen in totaal 9 maanden na het starten van lenvatinib van de worden gevolgd volgens de huidige richtlijnen. Metabole en biochemische respons zullen worden beoordeeld met behulp van respectievelijk F-18 FDG PET/CT en thyroglobuline levels in het bloed.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie zal bestaan uit volwassen patiënten (> 18 jaar oud) met structureel bewijs van progressieve, lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde RAI-R-schildklierkanker met meetbare laesies volgens PERCIST v1.0 die geïndiceerd zijn voor een behandeling met lenvatinib en die een levensverwachting ≥3 maanden hebben. RAI-R-laesies worden gedefinieerd als structurele metastatische laesies die als schildklierkanker worden beschouwd en die niet zichtbaar zijn op diagnostische/therapeutische RAI-scans of laesies die ondanks I-131-behandelingen stabiel zijn gebleven of progressie laten zien. Adequate bloedstollingsfunctie, beenmergfunctie, nier- en leverfunctie is vereist. Patiënten zullen van dit onderzoek worden uitgesloten als ze in de afgelopen 3 jaar gelijktijdige of eerdere maligniteiten hebben of andere aandoeningen die het volgen van het onderzoeksprotocol zouden beïnvloeden. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, worden ook uitgesloten van deelname. De duur van de follow-up van alle geïncludeerde patiënten is 9 maanden na aanvang van de behandeling met lenvatinib.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een proefpersoon aan de volgende criteria voldoen:
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van informed consent
• Histologisch of cytologisch bevestigde DTC (inclusief papillair, folliculair of Hürthle-celcarcinoom)
• Progressieve (biochemisch of anatomisch) ziekte waarvoor lenvatinib wordt gestart als standaardbehandeling, naar inzicht van de behandelende arts.
• Meetbare ziekte bij beeldvorming bij aanvang (op F-18 FDG PET) volgens de definitie van de Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST) 1.0 met ten minste één laesie ≥1,0 ​​cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of ≥1,5 cm in de korte as voor een lymfeklier.
• Jodium-refractaire ziekte op structurele beeldvorming, gedefinieerd als een van de volgende:
o GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde laesies die minimaal tot geen RAI uptake laten zien zijn op een diagnostische of intra-therapeutische RAI-scan uitgevoerd voorafgaand aan deelname in het huidige onderzoek
o RAI uptake in geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde laesies die ondanks I-131 behandeling stabiel in grootte bleven of progressief zijn volgens de RECIST 1.1-criteria. Geen respons is waargenomen gedurende 6-9 maanden na behandeling met hoge doses I-131.
• Geen recente behandeling voor schildklierkanker:
o Geen eerdere I-131-therapie is toegestaan ​​<6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol (een diagnostisch onderzoek met <400 MBq van I-131 wordt niet als 131I-therapie beschouwd)
o Geen externe bestralingstherapie is toegestaan ​​<4 weken voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol. (Eerdere behandeling met straling voor elke indicatie is toegestaan ​​als de onderzoeker oordeelt dat de eerdere straling de patiëntveiligheid volgens dit protocol niet significant in gevaar brengt)
• Score Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (of Karnofsky ≥60%)
• Levensverwachting ≥3 maanden
• Mogelijkheid om oraal toegediende medicatie te slikken en binnen te houden en geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie beïnvloeden
• Creatinine ≤1,5 ​​mg / dl (≤133 µmol / l) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -formule) ≥50 ml / min / 1,73 m2 of 24-uurs urine creatinineklaring ≥50 ml / min / 1,73 m2
• Adequate bloedstollingsfunctie met een internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5
• Adequate beenmergfunctie met:
o Absoluut aantal neutrofielen ≥1.5 *10^9 / l
o Hemoglobine ≥ 9 g / dl (5,6 mmol / l)
o Bloedplaatjes ≥100 * 10^9 / l
• Voldoende leverfunctie met
o Albumine ≥25 g / l
o Totaal bilirubine <1,5x de normale institutionele bovengrens (ULN) met een uitzondering voor patiënten met het syndroom van Gilbert
o aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤3x institutionele ULN (≤5x ULN als de patiënt leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n heeft)
• Negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek bij pre-menopauzale vrouwen. Vrouwen kunnen zonder zwangerschapstest worden geïncludeerd als ze ofwel chirurgisch gesteriliseerd zijn of als ze ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn.
• Seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste onderzoekshandeling. Het wordt ook aanbevolen dat hun vrouwen in de vruchtbare potentiële partner een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden welke resulteren in een laag percentage zwangerschappen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik (bijvoorbeeld anticonceptiestaafje, -injecties, gecombineerde orale anticonceptie of intra-uteriene hulpmiddelen). Andere aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn totale onthouding in gevallen waarin de onderzoekers dit naleefbaar acht. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden] en voortijdige terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Vrijwillig bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Gelijktijdige of eerdere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar. Patiënten komen in aanmerking voor deze studie als ze gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest van de vorige maligniteit, een voorgeschiedenis hebben van volledig geresecteerde niet-melanome huidkanker en / of indolente secundaire maligniteiten hebben.
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of compressie van het ruggenmerg
• Bewijs van cardiovasculair risico, inclusief:
o Klinisch relevante aritmieën
o Acute coronaire syndromen, ernstige / onstabiele angina pectoris
o Symptomatisch congestief hartfalen
• Gebruik van andere geneesmiddelen voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling in dit onderzoek of tijdens het onderzoek
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncrasie voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan lenvatinib en / of aan thyrotropine alfa (humaan recombinant thyrotropine)
of andere bekende inhoud van de twee medicijnen.
• Onvermogen om een ​​jodiumarm dieet te volgen of medicatie met een hoog jodidegehalte nodig te hebben (bijv. Amiodaron)
• Patiënten die jodiumhoudend intraveneus contrastmiddel kregen als onderdeel van een radiografische procedure binnen 6-8 weken na onderzoeksregistratie. Patiënten komen in aanmerking voor deze studie als uit urineonderzoek blijkt dat het teveel aan jodium voldoende is geklaard na de laatste intraveneuze contrasttoediening.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekten, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte / sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen, vrouwen lacteren of borstvoeding geven
• Elke medische of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker(s) de deelname aan een klinische studie zou verhinderen
• Onwil of onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.

Patiënten die in deze studie zullen worden geïncludeerd, hebben gevorderde schildklierkanker met een slechte prognose en een gebrek aan effectieve behandelingsopties. Hoewel RAI-R-schildklierkanker in het begin van de ziekte een langzame progressie kan vertonen, versnelt de progressie tegen het einde van de ziekte. Daarom vertonen de meeste van deze patiënten een hoge ziekte-gerelateerde mortaliteit. Verwacht wordt dat een kortdurende behandeling met lenvatinib de RAI-R schildklierkanker zodanig redifferentieert dat I-131-therapie bij 40-60% van de patiënten haalbaar wordt. Verschillende peer-reviewed reviews en artikelen zijn het erover eens dat redifferentiatie de beste optie is voor RAI-R DTC patiënten. Door het uitvoeren van de dosimetrie procedures in deze studie, zal worden voorkomen dat patiënten die waarschijnlijk geen baat zullen hebben bij I-131 therapie een palliatieve behandeling met hoge activiteit RAI zal ondergaan. Het bepalen van de ‘maximum tolerable activity’ per patiënt voorkomt levensbedreigende bijwerkingen van I-131-therapie, iets waarmee nog geen rekening wordt gehouden bij het toedienen van een activiteit volgens de huidige benadering. Het evalueren van de mate van redifferentiatie na behandeling met lenvatinib, d.w.z. verhoogde of hernieuwde RAI-opname, en het bepalen van de effectieve en veilige I-131 activiteit die aan de patiënt kan worden toegediend, gaat ten koste van 6-14 extra bloedafnames en retentiemetingen over het gehele lichaam, 2-3 toedieningen van I-124, 0-2 toedieningen van F-18 FDG en in totaal 5-7 PET/CT-scans. Bovendien wordt tijdens de behandeling met lenvatinib een extra biopsie uitgevoerd. Om de opname en retentie van I-131 per laesie en kritieke structuren te verifiëren, zullen in totaal 3 post-therapeutische SPECT/CT-scans worden uitgevoerd waarvoor slechts één extra bezoek aan het ziekenhuis nodig is, aangezien patiënten na I-131 ingestie in het ziekenhuis worden opgenomen gedurende 4-5 dagen. Wij zijn van mening dat de voordelen aanzienlijk opwegen tegen de extra bezoeken aan het ziekenhuis om de scans (met bijbehorende stralingsbelasting), bloedafnames, retentiemetingen van het hele lichaam en de biopsie te ondergaan. Een aanzienlijk aantal patiënten zal waarschijnlijk baat hebben bij deze studie om ten minste de tumorprogressie aanzienlijk te vertragen. Het grootste risico voor patiënten in deze studie zit in de medicatie. Van lenvatinib is bekend dat het bijwerkingen heeft. Aangezien we streven naar een kortdurende behandeling van 6 of 12 weken, wordt verwacht dat de toxiciteitsbelasting voor patiënten zal afnemen in vergelijking met de standaardbehandeling met lenvatinib op lange termijn. Aangezien de meeste bijwerkingen omkeerbaar zijn, verwachten we geen ernstige bijwerkingen die symptomatisch of lokaal niet kunnen worden behandeld tijdens een kortdurende behandeling met lenvatinib. Er zijn geen cumulatieve toxiciteiten beschreven door de opeenvolgende combinatie van kortdurende toepassing van andere tyrosine kinase remmers en radioactief jodium.

I-124 dosimetrie

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum