RIMAL1

Deze translationele studie richt zich op de veranderde / verbeterde immuunrespons, die wordt veroorzaakt door de toevoeging van straling aan immuun checkpoint blokkade. Het onderzoek is explorerend van aard. Belangrijkste onderzoeksparameters / eindpunten: a) Wijziging / toename van interferon I en II (INF I en II) signaturen in bloed, gemeten 3 weken na radiotherapie en na elke 3 opeenvolgende 'immuun checkpoint blokkade'-kuren. Verwacht wordt dat de toevoeging van radiotherapie zal leiden tot een extra / meer uitgesproken respons. b) [18F] FDG PET-CT-respons 3 weken na radiotherapie en na elke 3 opeenvolgende 'immuun checkpoint blokkade'-kuren, gerelateerd aan de aanwezigheid van 9p24.1-amplificatie. De verwachting is dat maligne lymfomen met een 9p24.1-amplificatie en dus een over-expressie van PD-L1 gevoeliger zullen zijn voor (radio-) 'immuun checkpoint blokkade'-therapie, wat resulteert in een meer uitgesproken respons. c) Veranderingen in 'circulerend tumor DNA' (ctDNA), gebaseerd op de aanwezigheid van tumor-specifieke somatische genomische karakteriseringen van het maligne lymfoom; als gevolg van lymfoomactiviteit of tumorceldood, gemeten 3 weken na radiotherapie en na elke 3 opeenvolgende 'immuun checkpoint blokkade'-kuren. Na een aanvankelijke toename wordt een grotere afname van ctDNA verwacht in de bestraalde groep.

De onderzoekspopulatie bestaat uit 2 groepen van elk 10 patiënten: A. 10 patiënten met gerecidiveerd / refractair 9p24.1 geamplificeerde maligne lymfomen, die in aanmerking komen voor immuun checkpoint blokkade. Patiënten worden achtereenvolgens (op basis van volgorde van aanmelding) toegewezen aan: a1 straling gevolgd door immuun checkpoint inhibitie of a2 start met alleen immuun checkpoint inhibitie resulterend in 2 groepen van elk 5 patiënten. B. 10 patiënten met gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom zonder 9p24.1-amplificatie die niet in aanmerking komen voor standaardbehandeling. Patiënten worden achtereenvolgens (op basis van volgorde van aanmelding) toegewezen aan: b1 straling gevolgd door immuun checkpoint inhibitie of b2 start met alleen immuun checkpoint inhibitie resulterend in 2 groepen van elk 5 patiënten Voor patiënten (groepen a1 en b1) die worden behandeld met gecombineerde radio-immunotherapie, zal bestraling worden gegeven voorafgaand aan immuun checkpoint inhibitie. Bestraling (5 dagelijkse fracties van 4 Gy = 20 Gy; in 1 week) wordt niet noodzakelijkerwijs gegeven om lokale controle te bereiken. Straling zal worden gegeven om fragmentatie van tumorcelcomponenten te induceren om neo-tumorantigenen te genereren, waardoor het adaptieve immuunsysteem reageert met een ​​diepere en meer specifieke anti-tumorrespons. Bij progressie of onvoldoende respons (in beide studiegroepen A en B) wordt onderzocht of patiënten in aanmerking komen voor (her-)introductie van bestraling gevolgd door immuun checkpoint inhibitie. Voor patiënten die werden toegewezen aan de initiële ‘geen radiotherapie-arm’ (groepen a2 en b2) betekent dit dat er voor het eerst bestraling in de behandeling wordt geïntroduceerd (= uitgestelde bestraling).

Onderzoeksgebied

Therapeutisch

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

- Patiënten met een refractair / gerecidiveerd maligne lymfoom die in aanmerking komen voor immuun checkpoint blokkade. - 18 - 75 jaar oud - WHO-score ≥ 2. - Ongestoorde lever/nierfunctie, voldoende neutrofielen, albumine. - Geen eerdere behandeling met checkpoint remmers. - Geen niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn. - Niet zwanger. - Patiënten die zwanger kunnen worden / kunnen worden, dienen twee anticonceptiemethoden te gebruiken. - Schriftelijke toestemming na toelichting van studie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Patiënten met een refractair / recidief maligne lymfoom die in aanmerking komen voor immuun checkpoint blokkade therapie.
- Leeftijd: 18 - 75 jaar.
- WHO score ≥ 2.
- Niet eerder behandeld met checkpoint inhibitors.
- Niet onder behandeling met steroïden in verband met niet-infectieuze pneumonitis.
- Niet zwanger.
- Gebruik van afdoende anti-conceptie (2 manieren), indien van toepassing.
- Schriftelijke toestemming (informed consent).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Niet in staat (zowel mentaal als fysiek) om voorgestelde behandeling te ondergaan.
- Patiënten met auto-immuun aandoeningen zoals bindweefsel aandoeningen en vasculitis.
- Sensibele en motore perifere neuropathie > graad 2

Last: Extra bloedafname. Extra [18F] FDG PET-CT-scans. Verzameling van een beetje ontlasting. Optioneel: lymfklier biopt. Risico: Immuun checkpoint remmers en straling hebben hun eigen bekende toxiciteitsprofielen. Combinatie van beide therapieën lijkt niet te leiden tot een toename van toxiciteit. Bijwerkingen zullen worden gecontroleerd. Voordeel: Bestraling kan de effectiviteit van immunotherapie verbeteren bij patiënten met gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom die worden behandeld met immuun checkpoint blokkade. Groepsgerelateerdheid: Checkpoint-remming is de standaardtherapie voor patiënten met gerecidiveerd / refractair klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL). Bijna al deze patiënten hebben amplificatie van 9p24.1 in hun tumorcellen, met onder meer de genen die coderen voor de remmende PD-L1- en PD-L2-checkpoint-eiwitten. Het is zeer waarschijnlijk dat alle patiënten met 9p24.1-geamplificeerde maligne lymfomen (niet alleen patiënten met cHL maar ook non-Hodgkin lymfomen) baat zullen hebben bij immuun checkpoint blokkade therapie. Patiënten met gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom zonder amplificatie van 9p24.1, zullen naar verwachting een lagere respons op immuun checkpoint blokkade vertonen. Straling voorafgaand aan immuun checkpoint blokkade zal worden getest om de immuunrespons te verhogen en resistentie te overwinnen.

De interventie is bestraling, die vooraf of uitgesteld, wordt gegeven aan patiënten met gerecidiveerd / refractair maligne lymfoom, die worden behandeld met immuun checkpoint blokkade.