RINGSIDE

Primaire doelstelling: Deel A: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AL102 bij proefpersonen met progressieve desmoïdtumoren Secundaire doelstelling: Deel A: Het beoordelen van het effect van AL102 op de grootte van desmoïdtumoren bij proefpersonen met progressieve desmoïdtumoren

Deel A is een gerandomiseerd, open-label onderzoek met 3 behandelgroepen voor volwassen proefpersonen met progressieve desmoïdtumoren. Deel A omvat ook een subonderzoek naar het effect van voeding en de farmacokinetiek (PK) bij de eerste 12 proefpersonen en een aanloopcohort.

Onderzoekspopulatie

Deel A: volwassen deelnemers met progressieve desmoïdtumoren

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Deel A
1. Ten minste 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
2. Desmo?dtumor (agressieve fibromatose), door lokale patholoog histologisch bevestigd (voorafgaand aan de ge?nformeerde toestemming) die progressie heeft vertoond van ? 20%, gemeten aan de hand van RECIST v1.1 in de 12 maanden voorafgaand aan de scan tijdens het screeningsbezoek.
3. Ten minste 1 meetbare laesie waarvan het volume bepaald kan worden door middel van MRI bij screening
4. Een van het volgende:
? Behandelingsna?eve proefpersonen van wie de ziekte niet in aanmerking komt voor chirurgie zonder risico op aanzienlijke morbiditeit; OF
? Recidiverende/refractaire ziekte na ten minste ??n behandelingslijn (waaronder chirurgie, bestraling of systemische therapie).
5. Een desmo?dtumor waarbij verdere progressieve ziekte niet leidt tot een onmiddellijk significant risico voor de proefpersoon.
6. Gaat akkoord met het verstrekken van in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) gearchiveerd of vers tumorweefsel.
7. Moet in staat zijn capsules heel door te slikken zonder aandoening van het maag-darmkanaal die van invloed is op de absorptie; toediening via een neussonde of G-tube is niet toegestaan.
8. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen.
9. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/l of equivalente eenheden humaan choriongonadotropine [hCG]) binnen 24 uur v??r de het begin van de behandeling met het onderzoeksproduct. Dit mag verlengd worden tot 72 uur in omstandigheden waarin de resultaten niet kunnen worden verkregen binnen het reguliere tijdvenster van 24 uur.
10. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten instemmen met het opvolgen van de instructies voor anticonceptiemethode(n) gedurende de gehele behandeling met het onderzoeksmiddel plus 120 dagen na afloop van de behandeling. Anticonceptiemethoden dienen in overeenstemming te zijn met de lokale regelgeving.
11. In staat zijn schriftelijk ge?nformeerde toestemming te geven die voldoet aan de vereisten en beperkingen die in het toestemmingsformulier en in dit protocol zijn vastgelegd.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Deel A
1. Geconstateerde maligniteit in de afgelopen 2 jaar. Proefpersonen met de volgende diagnosen kunnen echter wel in het onderzoek worden opgenomen zolang er geen huidige aanwijzingen van ziekte zijn:
? niet-melanome huidkankers;
? melanoom in situ;
? behandelde schildklierkanker;
? behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ;
? vroeg stadium prostaatkanker waarvoor de pati?nt definitieve behandeling heeft ondergaan of onder actieve controle staat.
2. Huidige of recente (binnen 2 maanden v??r toediening van het onderzoeksmiddel) ziekte van het maag-darmkanaal of aandoeningen die de kans op diarree vergroten, zoals een inflammatoire darmziekte en de ziekte van Crohn
3. Aanwijzingen voor een ongecontroleerde, actieve infectie, waarvoor systemische antibacteri?le, antivirale of antischimmeltherapie nodig is, ? 7 dagen v??r toediening van het onderzoeksproduct
4. Myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan insluiting, hoger dan angina pectoris klasse 1, of heeft hartfalen van NYHA-klasse III of IV, symptomatische ventriculaire aritmie?n, aanhoudende ventriculaire tachycardie, TdP, lang-QT-syndroom, afhankelijkheid van een pacemaker of elektrocardiografische aanwijzingen voor acute ischemie
5. Voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor TdP
6. Instabiele of ernstige ongecontroleerde medische aandoening of belangrijke medische ziekte of afwijkende laboratoriumbevinding
7. Proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden tijdens de verwachte duur van het onderzoek
8. ECOG-prestatiestatus ? 2
9. Abnormale orgaan- en beenmergfunctie bij de screening, gedefinieerd als:
a. neutrofielen < 1500/mm3
b. trombocyten < 100.000/mm3
c. hemoglobine < 9 g/dl
d. Elektrolyten (kalium, calcium, magnesium en fosfor, aan de hand van gecorrigeerde waarde indien een laag serumalbuminegehalte aanwezig is) buiten de normale grenswaarden van het lokale laboratorium
e. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (behalve bij bekend syndroom van Gilbert: > 3 x ULN)
f. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT)> 2,5 x ULN
g. Serumcreatinine > ULN en creatinineklaring (CrCl) < 60 ml/min.
h. Ongecontroleerde verhoging van triglyceriden ? graad 2 volgens CTCAE v5.0 (> 300 mg/dl of > 3,42 mmol/l)
10. Uitsluitingen op grond van ecg
a. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie aan de hand van de formule van Fridericia (QTcF) ? 450 msec
b. Duur van QRS > 110 ms
c. PR-interval > 240 ms
d. Duidelijke afwijkingen in het ST-T-segment waardoor het moeilijk zou zijn het QT-interval te meten
11. Iedere behandeling voor desmo?dtumoren binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
12. Chronisch gebruik van NSAID's voor de behandeling van desmo?dtumoren binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
13. Eerdere behandeling met gamma-secretaseremmers of andere middelen die aangrijpen op de Notch-signaleringsroute
14. Gebruik van sterke remmers van CYP3A4 of sterke inductoren van CYP3A4
18. Contra-indicatie voor MRI

De deelname van de proefpersoon aan Deel A zal bestaan ​​uit een screeningsperiode (tot 4 weken), een behandelingsperiode en een follow-upperiode (tot 4 weken). Tijdens het onderzoek zal de proefpersoon 10 geplande (telefonische) bezoeken bijwonen. Op basis van een eerder onderzoek worden de volgende bijwerkingen beschouwd als zeer vaak voorkomend (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen): Diarree; Misselijkheid (zich ziek voelen); Braken (overgeven); Hypofosfatemie (laag gehalte fosfaat in het bloed); Verminderde eetlust; Hypokaliëmie (laag gehalte kalium in het bloed); Vermoeidheid (zich moe voelen); Huiduitslag; Pruritus (jeukende huid). Op basis van eerdere onderzoeken kunnen ook de volgende bijwerkingen mogelijk zijn: Risico's voor de voortplanting: leverfalen, huidkanker. Afgezien van de bovenstaande interventie omvat deelname aan het onderzoek bloedafnames en urineverzameling bij meerdere bezoeken, en tumorbiopsie, als er geen archiefbiopsie aanwezig is. Deelnemers zullen ook worden onderworpen aan vragen over medische geschiedenis, gebruik van gelijktijdige medicatie/procedures en bijwerkingen; MRI-scans; urinemonsters; meting van vitale functies; fysiek onderzoek; holter-bewaking; ECG's en vragenlijsten over de door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. Van de proefpersonen wordt verwacht dat ze in nuchtere toestand naar sommige bezoeken komen, niet deelnemen aan andere medische onderzoeken, hun afspraken voor bezoeken nakomen, de instructies van het onderzoeksteam opvolgen, te allen tijde een patiëntenkaart bij zich houden, geen bloed/sperma doneren /ova en om geschikte vormen van anticonceptie te gebruiken, vermijd blootstelling aan zonlicht, vermijd het consumeren van grapefruit of sinaasappels. Hoewel het een zeldzame aandoening is, is er een aanzienlijke onvervulde medische behoefte aan de behandeling van desmoïdtumoren bij zowel de volwassen als de pediatrische populatie. Op basis van gepubliceerde literatuur wordt geschat dat behandeling met AL102 een positief effect kan hebben bij patiënten met progressive desmoïdtumoren, die dus baat kunnen hebben bij deze behandeling.

Op dag 1 van deel A van het hoofdonderzoek worden proefpersonen die in aanmerking komen voor deelname gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar het ontvangen van AL102 1,2 mg eenmaal daags (qd) of AL102 2 mg in een schema met toediening om de week of AL102 4 mg in een schema met toediening om de week. Proefpersonen krijgen AL102 tot progressie, onverdraagbare toxiciteit of intrekking van de toestemming.