RLY-4008-101
Algemeen
Een voor het eerst bij mensen uitgevoerd onderzoek naar een zeer selectieve FGFR2-remmer, RLY-4008, bij patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) en andere gevorderde solide tumoren
- Leeftijd
- Enkel volwassenen
- Fase onderzoek
- Fase 1/2
- Bij diagnose
-
- Solide tumoren
- Zenuwstelsel
Het bepalen van de maximum getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) van RLY-4008 en het bepalen van de veiligheid, en verdraagbaarheid van RLY-4008.
Dit is een fase 1, open-label, FIH-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek en voorlopige antineoplastische activiteit van RLY‐4008, een krachtige en zeer selectieve FGFR2-remmer, bij patiënten met niet-reseceerbare of geMetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde iCCA en andere solide tumoren. Het onderzoek bestaat uit 2 delen: een dosisverhoging (deel 1) en een dosisuitbreiding (deel 2). In beide delen worden patiënten ingeschreven met een ziekte die refractair is bij standaardbehandeling, met een ziekte die onvoldoende heeft gereageerd op standaardbehandeling, met een ziekte waarvoor geen standaard of curatieve behandeling bestaat, of die intolerant zijn voor standaardbehandeling of die de standaardbehandeling hebben afgewezen. Deel 1 (dosisverhoging) maakt gebruik van het Bayesiaanse optimale interval (BOIN)-ontwerp om de MTD/RP2D van RLY-4008 te bepalen. Dosisverhoging zal cohorten van 3 tot 6 patiënten registreren (1 tot 3 patiënten voor de eerste 3 dosisniveaus) totdat 12 patiënten worden behandeld en beoordeelbaar zijn voor dosisbeperkende toxiciteit (DLT) bij 1 dosisniveau, waarna de MTD of RP2D kan worden bepaald. Het totale aantal patiënten dat wordt ingeschreven tijdens het dosisverhogingsdeel van het onderzoek kan variëren afhankelijk van het toxiciteitsprofiel van RLY-4008 en het aantal dosisniveaus dat werd getest voordat de MTD wordt bereikt. Deel 1 (dosisverhoging) zal patiënten inschrijven met niet-reseceerbare of geMetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde iCCA, andere solide tumoren met een FGFR2-wijziging of andere mogelijke FGFR2-afhankelijke tumoren. Deel 2 (dosisuitbreiding) zal patiënten inschrijven met niet-reseceerbare of geMetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren met een FGFR2-wijziging zoals gedefinieerd in de sectie over onderzoekspopulatie. Patiënten worden behandeld met RLY‐4008 aan de MTD/RP2D zoals bepaald in deel 1 en moeten meetbare of beoordeelbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
Onderzoekspopulatie
De patient kan zijn schriftelijke Geïnformeerde toestemming Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. geven aan de start van de studie, vooraleer er enige studie specifieke handelingen worden verricht. De patient is 18 jaar of ouder. De patient moet een ziekte hebben welke weerstand heeft tegen standaard behandelingen, een ziekte hebben die niet adequaat reageert op standaard behandelingen, een ziekte hebben waarvoor geen standaard geneeswijze is, of de patient tolereert de standaard behandelign niet, of heeft deze afgewezen. Patient heeft gedocumenteerde FGFR2 verandering in het blood/de tumor per lokale beoordeling
Inclusiecriteria: Je mag meedoen als
Belangrijkste Inclusiecriteria
Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
:
1. De patiënt of wettelijke vertegenwoordiger is bereid en in staat om schriftelijk Geïnformeerde toestemming
Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling.
te geven voor het onderzoek voordat onderzoeksspecifieke procedures worden uitgevoerd.
2. De patiënt is ≥ 18 jaar.
3. Patiënten hebben een ziekte die refractair is bij standaardbehandeling, een ziekte die onvoldoende heeft gereageerd op standaardbehandeling, een ziekte waarvoor geen standaard of curatieve behandeling bestaat, of de patiënt is intolerant voor standaardbehandeling of heeft de standaardbehandeling afgewezen.
4. De patiënt moet meetbare of beoordeelbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST v1.1).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus (PS) van 0 tot 2 (Bijlage A).
6. De patiënt heeft gedocumenteerde FGFR2-wijziging in bloed en/of tumor volgens lokale beoordeling zoals gedefinieerd door:
a. FGFR2-fusie of andere herschikking zoals gedetecteerd door DNA- of RNA-sequencing of break-apart FISH.
b. FGFR2-amplificaties moeten een versterkte FGFR2-locus bevatten met een kopienummer ≥ 8 (bijv. FGFR2 vouwamplificatie ≥ 4 per next-generation sequencing [NGS] of FGFR2 probe:referentieverhouding ≥ 4 per FISH) in tumorweefsel. Er is geen amplificatiedrempel gedefinieerd voor circulerend tumor-DNA (ctDNA).
c. FGFR2-mutaties moeten een of meer van de volgende primaire oncogene FGFR2-mutaties of verworven FGFR2-resistentiemutaties omvatten:
o H167_N173del, S252X, P253X, Y375X, C382X, M537X, N549X, V564X, E565X, L617X, K641X, K659X en R664X (nummering gebaseerd op mesenchymale isovorm IIIc; X vertegenwoordigt elke verandering van aminozuren behalve een synonieme mutatie). Andere mogelijk oncogene en/of resistente FGFR2-mutaties kunnen worden overwogen, maar moeten voorafgaand aan inschrijving door de sponsor worden goedgekeurd.
d. Andere mogelijke FGFR2-afhankelijke tumortypes kunnen worden overwogen voor deel 1
Deel 1:
7. De patiënt heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van niet-reseceerbare of geMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
erde iCCA of andere niet-reseceerbare of geMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
erde solide tumor.
8. De patiënt heeft gedocumenteerde FGFR2 genomische wijziging (fusie, amplificatie of mutatie) in bloed en/of tumorweefsel volgens lokale beoordeling. Patiënten met andere mogelijke oncogene FGFR2-wijzigingen (bijv. FGFR2-eiwit- of mRNA-overuitdrukking) en andere tumortypes kunnen in aanmerking komen voor de dosisverhoging (deel 1) van het onderzoek na overleg met de sponsor.
9. De patiënt stemt ermee in gearchiveerd tumorweefsel te verstrekken (indien beschikbaar) of is bereid om een tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling te ondergaan (indien veilig en medisch haalbaar geacht) om de FGFR2-status te beoordelen. Als de patiënt geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar heeft of een tumor die geschikt is voor tumorbiopsie, kan hij/zij eventueel in aanmerking komen voor het onderzoek na overleg met de sponsor.
Deel 2:
10. De patiënt zal worden ingeschreven op basis van zijn/haar tumortype en eerdere behandelingsstatus:
a. Groep 1: de patiënt moet een bevestigde diagnose hebben van niet-reseceerbare of geMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
erde iCCA met FGFR2-fusie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) en eerder behandeld zijn met een pan-FGFR-remmer (bijv. pemigatinib, erdafitinib, infigratinib, TAS-120).
b. Groep 2: de patiënt moet een bevestigde diagnose hebben van niet-reseceerbare of geMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
erde iCCA met FGFR2-fusie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) en NIET eerder behandeld zijn met een pan-FGFR-remmer (bijv. pemigatinib, erdafitinib, infigratinib, TAS‐120).
c. Groep 3: de patiënt heeft een niet-reseceerbare of geMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
erde solide tumor met FGFR2-fusie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor) anders dan iCCA.
d. Groep 4: de patiënt heeft een niet-reseceerbare of geMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
erde solide tumor met FGFR2-amplificatie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor).
e. Groep 5: de patiënt heeft een niet-reseceerbare of geMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
erde solide tumor met oncogene FGFR2-mutatie (volgens lokale beoordeling van bloed en/of tumor).
11. De patiënt moet tumorweefsel (gearchiveerd of nieuw verkregen biopt) indienen voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel voor bepaling van de FGFR2-status.
Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als
1. De kanker van de patiënt heeft een bekende primaire drijfveerwijziging anders dan FGFR2 die geschikt is voor goedgekeurde beoogde therapie (bijv. EGFR, ALK, ROS, RET, HER2, BRAF). Patiënten kunnen eventueel in aanmerking komen na overleg met de sponsor.
2. De patiënt heeft een aanhoudende klinisch belangrijke aandoening van het hoornvlies of netvlies.
3. De patiënt heeft een van de volgende binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis RLY-4008:
a. Aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l
b. Absolute neutrofielentelling (ANC) < 1 × 109/l
c. Hemoglobine < 8 g/dl (transfusie met rode bloedcellen en erytropoëtine kunnen worden gebruikt om 8 g/dl te bereiken, maar moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis RLY-4008 zijn toegediend)
d. Aspartaat-aminotransferase (ASAT) of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3 × de bovengrens van normaal (ULN) als er geen leverMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n aanwezig zijn; > 5 × ULN als leverMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n aanwezig zijn
e. Totaal bilirubine > 1,5 × ULN; > 3 × ULN met direct bilirubine; > 1,5 × ULN in aanwezigheid van de ziekte van Gilbert
f. Geschatte (Cockcroft-Gault-formule) of gemeten creatinineklaring < 50 ml/min (Bijlage A)
4. De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of actieve besmetting met het hepatitis B-virus (HBV) en/of hepatitis C-virus (HCV). Testen is niet vereist.
5. De patiënt heeft een QT-interval gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) > 480 msec. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom of torsade de pointe. De patiënt heeft een familiale voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
6. De patiënt heeft klinisch belangrijke, ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte waaronder congestief hartfalen graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA); myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de voorafgaande zes maanden; ongecontroleerde hypertensie (graad 3 of hoger); of klinisch belangrijke, ongecontroleerde aritmie, waaronder bradyaritmieën die QT-verlenging kunnen veroorzaken (bijv. tweedegraads hartblok van type II of derdegraads hartblok).
7. De patiënt heeft Metastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n in het centrale zenuwstelsel (CZS) of een primaire CZS-tumor die gepaard gaat met progressieve neurologische symptomen of waarvoor toenemende doses corticosteroïden nodig zijn om de CZS-ziekte onder controle te houden. Als de patiënt corticosteroïden nodig heeft voor de behandeling van CZS-ziekte, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende de 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1). Patiënten met stabiele of asymptomatische CZS-Metastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n of primair CZS kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor.
8. De patiënt ontving antikankerbehandeling (inclusief zowel systemische therapie als radiotherapie, maar zonder immunotherapie of andere antilichaambehandelingen) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Patiënten die eerder immunotherapie of een andere antilichaambehandeling hebben ontvangen, binnen 28 dagen (immuungerelateerde toxiciteiten moeten zijn opgelost tot < graad 2 voorafgaand aan het starten met RLY-4008). RLY-4008 kan binnen deze uitwasperioden worden gestart als de onderzoeker dit veilig acht en in het beste belang van de patiënt, met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
9. De patiënt ontving lokale behandeling van de lever (bijv. transkatheter arteriële chemo-embolisatie [TACE] of yttrium90 [Y90]) binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1.
10. De patiënt ontving ondersteuning met de groeifactor van neutrofielen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis RLY-4008.
11. De patiënt moet worden behandeld met een verboden geneesmiddel (zie sectie 6.8.1) of met voorzichtigheid met een kruidenmiddel (zie sectie 6.8.3) dat niet ten minste 2 weken vóór de start van toediening van RLY-4008 kan worden stopgezet.
12. De patiënt heeft een zware chirurgische ingreep ondergaan binnen 14 dagen vóór de eerste dosis RLY‐4008 (procedures zoals plaatsing van een centraal veneuze katheter en tumornaaldbiopsie worden niet beschouwd als zware chirurgische procedures). Onderzoekscentra moeten andere kleine operaties met de sponsor bespreken.
13. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die is gediagnosticeerd of waarvoor behandeling nodig was in het afgelopen jaar. De volgende eerdere maligniteiten zijn geen exclusiecriterium: volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelhuidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaat- of borstkanker, curatief behandelde gelokaliseerde schildklierkanker en volledig gereseceerd carcinoom in situ in welk gebied dan ook. Adjuvante hormonale therapie voor eerder behandelde borstkanker, prostaatkanker of andere hormoonafhankelijke solide tumoren vormt geen exclusiecriterium.
14. De patiënt is niet bereid of niet in staat om zich te houden aan de geplande bezoeken, het geneesmiddeltoedieningsplan, laboratoriumtesten of andere onderzoeksprocedures en -beperkingen.
15. Vrouwen die niet bereid zijn, indien niet postmenopauzaal of chirurgisch steriel, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de toedieningsperiode van RLY‐4008 en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis RLY‐4008. Mannen die niet bereid zijn, indien niet chirurgisch steriel, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de toedieningsperiode van RLY-4008 en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis RLY-4008. Raadpleeg sectie 5.4.2 voor aanvaardbare anticonceptiemethoden.
16. Zwangere vrouwen, zoals gedocumenteerd door een bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest op serum consistent met zwangerschap, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis RLY-4008. Vrouwen met β-hCG-waarden die binnen het bereik voor zwangerschap vallen maar die niet zwanger zijn (vals-positieven) kunnen worden ingeschreven met schriftelijke toestemming van de sponsor, nadat zwangerschap is uitgesloten. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (postmenopauzaal gedurende meer dan 1 jaar; bilaterale tubaligatie; bilaterale ovariëctomie; hysterectomie) hoeven geen serum β-hCG-test te ondergaan.
17. De vrouwelijke patiënt geeft borstvoeding.
18. De patiënt heeft een eerdere of lopende klinisch belangrijke ziekte, medische aandoening, chirurgische voorgeschiedenis, lichamelijke vondst of afwijkende laboratoriumwaarde die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden, de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de RLY-4008 kan veranderen of de beoordeling van de onderzoeksresultaten kan verstoren.
FGFR2 is een bonafide oncogeen en is een klinisch gevalideerd therapeutisch doelwit. Er zijn echter geen goedgekeurde medicijnen die potent zijn tegen FGFR2 en deze selectief aanpakken. De resultaten van non-klinisch farmacologische studies tonen aan dat RLY-4008 potent is tegen RLY-4008 en deze selectief inhibeert en heeft een significant anti-tumor efficiëntie in tumor modellen bij muizen. De resultaten van non-klinische toxicologische studies hebben potentiële RLY-4008 toxiciteiten gekarakteriseerd en hebben vastgesteld dat deze te monitoren zijn en dat deze reversibel zijn. Daarnaast is een veilige start dosis in mensen vastgesteld met behulp van de ICH S9 richtlijn. Deze FiH studie zal patienten includeren met weerstand tegen standaardbehandeling welke onherstelbare of uitgezaaide kankers hebben met als doel om de MTD/RP2D, het veiligheidsprofiel, farmacokinetiek, farmacodynamiek en preliminaire anti-tumor activiteit te bepalen. Het protocol is opgesteld om het risico voor de patient te minimiseren. Patienten worden gemonitord om AE's vast te stellen gedurende de studie en worden adequaat gevolgd om de AE's op te lossen. De RLY-4008 non-klinische data en het klinisch plan laten een gunstig risicoprofiel zien voor de behandeling van gevorderde kanker patienten met gelimiteerde behandelings opties.
Proefpersonen ondergaan de volgende tests en handelingen: - Meting vitale functies - lichamelijk onderzoek - ecg - Evaluatie van het zicht van de patient - Bloedafnames - (optionele) tumor biopten - tumor beeldvorming
Mijn overzicht
Hier vind je een overzicht van de door jou bewaarde studies. Zo maak je eenvoudig een lijstje van onderzoeken die voor jou relevant zijn. Ook kun je ervoor kiezen om in één keer een samenvatting van al je geselecteerde onderzoeken te printen.