SBRT + durvalumab + tremelimumab in NSCLC

Vaststellen van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie SBRT en CTLA-4 / PD-L1 remmers. Daarnaast wordt onder andere gekeken naar het immuunmodulerend effect van de combinatie van de ablatieve dosis radiotherapie op de primaire tumor en de respons op durvalumab / tremelimumab.

Fase 1 studie met een adaptief ontwerp, n=25 patiënten. Met opeenvolgende cohorten, eerste cohort begint met 1500 mg durvalumab iv dag 4 ±2 dagen voor stereotactische radiotherapie (een fractie 20 Gy, met een bestraald tumorvolume van 9cc (=2,5 cm diameter), SBRT) op de primaire tumor en vervolgens 1500 mg Durvalumab iv om de 4 weken tot 1 jaar behandeling of ziekteprogressie (cohort1 n=3). Gevolgd door cohort 2 (n=6): tremelimumab 75 mg iv dag 4 ±2 dagen vóór SBRT naar de primaire tumor en durvalumab 1500 mg iv dag 2 ±2 dagen na radiotherapie, daarna gecombineerd met tremelimumab 75 mg (alleen gecombineerd voor maximaal 4 cycli) iv dosis elke 4 weken tot 1 jaar of ziekteprogressie. Gevolgd door cohort 3 (n=6): durvalumab 1500 mg iv dag 4 ±2 dagen voor SBRT naar de primaire tumor en dag 2 ±2 dagen na radiotherapie tremelimumab 75 mg (daarna een combinatie met durvalumab voor maximaal 4 cycli) iv dosis en durvalumab 1500 mg iv elke 4 weken tot 1 jaar of ziekteprogressie. Het cohort dat het meest gunstige profiel heeft (van cohort 2 of 3) zal worden uitgebreid met nog eens 10 patiënten voor veiligheidsdata.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Stadium IIIB (geen curatieve behandelingsopties) en stadium IV NSCLC die tenminste één lijn van een platinum-houdend doublet chemotherapie hebben gehad.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Getekend informed consent
- Histologisch bewezen stadium IIIB (zonder curatieve behandelingsopties) en stadium IV NSCLC. Tumor mutatie status moet bekend zijn, geanalyseerd m.b.v. next generation sequencing voor specifieke mutaties
- Tumorweefsel (< 6 maanden oud),
- Elke eerdere lijn chemotherapie (tenminste 1 lijn), met een washout periode van minimaal 4 weken
- Ten minste één unidimensionaal meetbare lesie volgens RECIST1.1 criteria
- Leeftijd > 18 jaar
- ECOG / WHO performance status van 0 of 1
- Levensverwachting van > 12 weken
- Lichaamsgewicht > 30 kg
- Adequate normale orgaan- en beenmerg functies
- Bewijs van post-menopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke pre-menopauzale patiënten.
- De proefpersoon is bereid en in staat om het protocol voor de duur van de studie te volgen
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten die potentieel reproductief zijn dienen, indien van toepassing, een goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studie

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Betrokkenheid bij de planning en / of uitvoering van de studie
- Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden
.- Gelijktijdige deelname in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie of tijdens de vervolgperiode van een interventieonderzoek is
- Laatste dosis anti-kanker therapie binnen 1 maand voor de eerste dosis studiemedicatie
- Primaire tumor kleiner dan 3 cm
- Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Grade ≥ 2 van eerdere anti-kanker therapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden die zijn gedefinieerd in de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
- Patiënten met een graad ≥ 2 neuropathie worden per geval beoordeeld door een arts
- Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan niet verwacht wordt dat het t.g.v. durvalumab of tremelimumab zal verergeren mogen worden geïncludeerd na overleg met de arts
- Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische- of hormonale kankertherapie. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankerverwante aandoeningen (bijv. hormoonvervangende therapie) is aanvaardbaar.
- Voorgeschiedenis met radiotherapie van de thorax.
- Elke voorafgaande radiotherapie (met inbegrip van palliatieve radiotherapie naar non-target lesies) binnen 4 maanden na de eerste dosis studiemedicatie.
- Belangrijke chirurgische procedure (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voor de eerste dosis IP.
- Leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ring in de voorgeschiedenis.
- Proefpersonen met onbehandelde CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
- Actieve of vooraf gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsstoornissen.
- Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte.
- Proefpersonen met eerdere maligniteit (behalve niet-melanoom huidkanker, en de volgende in situ carcinomen: blaas, maag, dikke darm, baarmoederhals/dysplasie, melanoom of borst) tenzij een complete remissie is bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan de studie en er geen aanvullende therapie nodig is of verwacht wordt tijdens de studieperiode.
- Allogene orgaantransplantatie in de voorgeschiedenis.
- Actieve primaire immunodeficiëntie in de voorgeschiedenis.
- Actieve infectie inclusief tuberculose, hepatitis B, hepatitis C of HIV. Patiënten met een verleden of opgeloste HBV-infectie komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerase kettingreactie negatief is voor HCV RNA.
- Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voor de eerste dosis durvalumab of tremelimumab.
- Toedienen van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten dienen, indien geïncludeerd, geen levend vaccin te ontvangen tijdens het ontvangen van IP en maximaal 30 dagen na de laatste dosis IP.
- Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de studiemedicaties of van de hulpstoffen.
- Patiënten die eerder anti-PD-1, anti PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben ontvangen.
- ILD in de voorgeschiedenis, geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis die die steroidbehandeling behoeft, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
- Naar het oordeel van de onderzoeker dat de patiënt ongeschikt is om deel te nemen aan de studie.
- Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die potentieel reproductief en niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosering van durvalumab + tremelimumab combinatie therapie.

Tijdens dit onderzoek, zulllen de patiënten meerdere malen het ziekenhuis bezoeken voor lichamelijk onderzoek, meting van vitale functies, routine bloedonderzoek, zwangerschapstesten (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) en voor controle op bijwerkingen. Verder krijgen de patiënten iedere 8 weken (van week 8 tot week 48) en vervolgens iedere 12 weken, een CT voor de beoordeling van hun ziekte tot ziekteprogressie of beëindiging van de behandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (functional T-cell test). De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer dan de standaardbehandeling. Deze procedures worden door medisch opgeleide deskundigen uitgevoerd en alles zal in het werk worden gesteld om eventueel ongemak of risico’s voor de patiënt tot een minimum te beperken.

Zie Onderzoeksopzet