SCOUT (LOXO-TRK-15003)

DOELSTELLINGEN FASE 1: Primair: De veiligheid vaststellen van orale larotrectinib, inclusief dosislimiterende toxiciteit (DLT) bij pediatrische patiënten met gevorderde solide tumoren of primaire tumoren in het centrale zenuwstelsel (CZS). DOELSTELLINGEN FASE 2: Primair: Het totale responspercentage (Overall Response Rate, ORR) bepalen zoals bepaald door een onafhankelijke radiologiebeoordelingscommissie. Dit wordt ook gemeten aan de hand van het percentage patiënten met de beste totale bevestigde respons ten opzichte van de complete respons (CR) of partiële respons (PR) volgens adequate tumor respons criteria, na behandeling met larotrectinib bij pediatrische patiënten met gevorderde kanker met fusie waarbij NTRK1, NTRK2, of NTRK3 fusies (gezamenlijk aangeduid als NTKR fusies) een rol spelen.

Fase 1 Dosistitratie Dit deel van de studie is een open-label fase 1-studie op meerdere locaties bij pediatrische patiënten met gevorderde solide tumoren of primaire CZS-tumoren. Larotrectinib wordt tweemaal daags oraal toegediend met een aan het lichaamsoppervlak aangepaste dosering. Fase 1 Vermeerderingscohort Om vast te stellen of er een veilig niveau voor blootstelling aan het middel is bevestigd, kunnen er na de dosistitratiefase van deze studie maximaal 18 patiënten in een vermeerderingscohort worden opgenomen. Na goedkeuring van de VBC kunnen er een of meer doseringen in dit vermeerderingscohort worden onderzocht. Het vermeerderingscohort mag parallel aan fase 2 van de studie met verhogingen beginnen (een verhoging in het vermeerderingscohort hoeft dus niet te zijn voltooid voordat het fase 2-gedeelte van de studie met de verhoging begint). Fase 2 Werkzaamheidscohort Dit gedeelte van de studie is een fase 2-vermeerdering met 3 cohorten patiënten met een tumor met NTRK fusies (infantiel fibrosarcoom, andere extracraniale solide tumoren met NTRK-genenfusies en primaire CZS-tumoren). Patiënten met infantiel fibrosarcoom hoeven geen extra moleculaire tests te doen om in aanmerking te komen voor opname. Patiënten met infantiel fibrosarcoom, CMN or SBC hebben met FISH of RT-PCR gedocumenteerde heringedeelde ETV6 (of heringedeelde NTRK3 na overleg met de Sponsor) nodig of met bv NGS gedocumenteerd NTRK-fusie door bv om in aanmerking te komen voor opname. Patiënten met solide tumoren met NTRK-fusie worden lokaal geïdentificeerd door middel van moleculaire analyses zoals standaard volgens de Clinical Laboratory Improvement Amendments van 1988 (CLIA) of andere laboratoria met gelijksoortige certificering. Voor opname moeten patiënten een ziekte hebben die meetbaar is met RECIST 1.1 of INRC. Als CLIA of vergelijkbare certificatie van het laboratorium voor het moleculaire assay nog niet is vastgesteld ten tijde van toestemming mogen patiënten na overleg met de Sponsor worden geïncludeerd. Larotrectinib wordt toegediend in een orale capsule of vloeibare samenstelling met de aanbevolen fase 2-dosering. Elke cyclus duurt 28 dagen.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Fase 1: voor de dosistitratiefase zullen er naar verwachting maximaal 36 patiënten nodig zijn om de MTD van larotrectinib te bepalen. Er kunnen ongeveer 18 extra patiënten worden opgenomen in de cohorten voor dosisvermeerdering. Fase 1 dosistitratie cohorten zijn gesloten voor inschrijving. Fase 2: in het fase 2-gedeelte worden er naar verwachting tot 40 patiënten (in 3 cohorten, totaal ongeveer 120 patiënten) opgenomen. Ten minste 7 van patienten die meedoen krijgen de nieuwe voor de leeftijd geschikte en verbeterde orale oplossingsformulering.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Fase 1: Geboorte tot 21 jaar oud op C1D1 met een lokaal gevorderde of metastatische solide tumor of primaire CZS-tumor met terugval, progressie of die niet reageert op beschikbare behandelingen en waarvoor geen standaard of beschikbare systemische curatieve behandeling bestaat, of:
Kinderen vanaf geboorte en ouder met een diagnose van maligniteit en met een gedocumenteerde NTRK-fusie met progressie of die niet reageert op beschikbare behandelingen en waarvoor geen standaard of beschikbare systemische curatieve behandeling bestaat. of:
Patiënten met lokaal gevorderd infantiel fibrosarcoom waarvoor, volgens de onderzoeker, voor volledige chirurgische resectie verminkende chirurgie of amputatie van ledematen nodig is.
De Fase 1 dosis escalatiecohorten zijn gesloten voor deelname.
Fase 1 dosis expansie: Naast de bovengenoemde Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. , dienen patienten in aanmerkingen komen voor inschrijving in dit cohort een maligniteit met een gedocumenteeerde NTRK-genenfusie te hebben.,
Fase 2: Kinderen van geboorte of ouder op C1D1 met een lokaal gevorderd of metastatisch infantiel fibrosarcoom, patiënten met lokaal gevorderd infantiel fibrosarcoom waarvoor, volgens de onderzoeker, voor volledige chirurgische resectie verminkende chirurgie of amputatie van ledematen nodig is, met FISH of RT-PCR gedocumenteerde heringedeelde ETV6 (of heringedeelde NTRK3 na overleg met de Sponsor) nodig of met bv. NGS gedocumenteerd NTRK-fusie om in aanmerking te komen voor opname.
of:
Geboorte tot 21 jaar op C1D1 met een lokaal gevorderde of metastatische solide tumor of primaire CZS-tumor met terugval, progressie of die niet reageert op beschikbare behandelingen en waarvoor geen standaard of beschikbare systemische curatieve behandeling bestaat met een gedocumenteerde NTRK-genenfusie met de uitzondering van patienten met IFS (infantiele Fibrosarcoom), CMN (Congenitale Mesoblastische Nefroom tumoren) of SBC (secretoire borstkanker), zij mogen ingeschreven worden in dit cohort met documentatie van een ETV6 herschikking met FISH of RT-PCR of een gedocumenteerde NTRK fusie door NGS (Next Generation Sequencing). (geïdentificeerd door middel van moleculaire analyses zoals standaard volgens de Clinical Laboratory Improvement Amendments van 1988 (CLIA) of andere laboratoria met gelijksoortige certificering). Patienten with NTRK-fusie positieve goedaardige tumoren komen ook in aanmerking. of:, (ook voor de vermeerderingsfase) Patiënten ouder dan 21 jaar die gediagnosticeerd zijn met een tumor waarvan de histologie overeenkomt met die van een pediatrische patiënt en een NTRK-fusie, kunnen na overleg tussen de onderzoeker van de studielocatie en de sponsor eventueel worden opgenomen.,
2. Patiënten met primaire CZS-tumoren of hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
a) Moeten 7 dagen voor opname neurologisch stabiel zijn op basis van stabiel neurologisch onderzoek.
b) Mogen in de 7 dagen voorafgaand aan opname in de studie geen hogere dosis steroïden nodig hebben gehad om CZS-symptomen te beheersen
c) Uitsluitend fase 2: in de 28 dagen voorafgaand aan C1D1 moet er beeldvormend onderzoek worden uitgevoerd terwijl de patiënt (zo nodig) ten minste 7 dagen direct voor het beeldvormend onderzoek een stabiele dosis steroïden krijgt.,
3. Histologische verificatie van maligniteit bij de initiële diagnose of terugval, behalve bij patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, opticusgliomen of patiënten met een pinealoom en verhoogde druk in liquor cerebrospinalis (CSF) of serum-tumormarkers waaronder alfa-fetoproteïne of beta-humaan choriogonadotropine (hCG).,
4. Evalueerbare en/of meetbare ziekte
a) Fase 1: patiënten moeten last hebben van een evalueerbare en/of meetbare ziekte volgens RECIST, RANO of INRC.
b) Fase 2: patiënten met een solide of CZS-tumor moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens de definitie van RECIST, versie 1, RANO of INRC.,
5. Karnofsky- (voor 16 jaar en ouder) of Lansky- (onder de 16 jaar) performance score van tenminste 50.,
6. Patiënten moeten volledig zijn hersteld van de acute toxische effecten van alle voorafgaande chemotherapie tegen kanker.
a) Myelosuppressieve chemotherapie: ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder behandeld met nitrosoureum)
b) Onderzoeksmedicatie of andere behandeling tegen kanker dan chemotherapie: Niet in de 2 weken voorafgaand aan de geplande aanvang met larotrectinib of, indien korter, 5 halfwaardetijden. Volledige herstelling van de klinisch significante toxiciteiten van deze behandeling moet duidelijk zijn.
c) Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen na een kortwerkende groeifactor
d) Immunotherapie: ten minste 42 dagen na voltooiing van om het even welk type immunotherapie (behalve steroïden), bijv. immuuncheckpointremmers en tumorvaccins.
e) Radiotherapie: ten minste 14 dagen na lokale palliatieve radiotherapie (kleine poort); Er dienen ten minste 42 dagen te zijn verstreken in geval van andere bestraling van het beenmerg (BM), waaronder voorafgaande behandeling met radioactief jodium van meta-jodobenzylguanidine (131I-MIBG).
f) Stamcelinfusie zonder totale lichaamsbestraling: geen aanwijzingen voor actieve transplantaat-versus-gastheerziekte en er dienen ten minste 56 dagen te zijn verstreken sinds de transplantatie of stamcelinfusie.,
7. Een bewaard monster van tumorweefsel beschikbaar zijn. Indien er geen bewaard monster van tumorweefsel beschikbaar is, moet er een nieuwe biopsie (op een primaire of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde plek) worden uitgevoerd.,
8. Voor patiënten zonder bekende beenmergbetrokkenheid:
a) Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,0 109/l en
b) Aantal bloedplaatjes ≥100,0 109/l (transfusies toegestaan)
c) Hemoglobine ≥8,0 g/dl (transfusies toegestaan), 9. Patiënten met beenmergbetrokkenheid kunnen niet op hematologische DLT worden beoordeeld en mogen worden opgenomen met:
a) ANC ≥0,75 109/l en
b) Aantal bloedplaatjes ≥50,0 109/l (transfusies toegestaan)
c) Hemoglobine ≥8,0 g/dl (transfusies toegestaan), 10. Voldoende nier- en leverfunctie, gedefinieerd als:
a) Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤1,5 x bovengrens van het normale bereik (ULN) voor de leeftijd (patiënten met gedocumenteerd gilbertsyndroom kunnen na goedkeuring van de sponsor worden opgenomen)
b) SGPT (ALT) ≤2,5 bovengrens van het normale bereik.
c) Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van ≥30 ml/min/1,73 m2 bepaald volgens lokaal gebruikelijke praktijken of een minimale serumcreatinine zoals vermeld in Rubriek 4.1,
11. In staat tot poliklinische behandeling en laboratoriumcontroles en gedurende de gehele duur van de studiedeelname naar verplichte controles te komen.,
12. Bereidheid van mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd om gedurende de behandeling en 1 maand na voltooiing van de studie dubbele doeltreffende vormen van anticonceptie, gedefinieerd als een vorm gebruikt door de patient en een andere vorm gebruikt door zijn/haar partner, te gebruiken., Mannelijke patiënten van wie de partner in de vruchtbare leeftijd niet zwanger is en vrouwen in
de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen een van de volgende vormen van uiterst effectieve anticonceptie te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1 % per jaar, indien consistent en correct toegepast:
a) Oraal, intravaginaal of transdermaal toegediende gecombineerde oestrogeen- en progestogeenbevattende hormonale anticonceptie voor ovulatieremming
b) Oraal, via prikpil of implantaat toegediende hormonale anticonceptie die alleen progestagenen voor ovulatieremming bevatten
c) Intra-uteriene middelen (IUD)
d) Hormonale intra-uteriene middelen (IUS)
e) Bilaterale tubaire sterilisatie
f) Partner die vasectomie heeft ondergaan
g) Seksuele onthouding: is enkel een uiterst effectieve methode mits gedefinieerd als het onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende een gehele periode van risico geassocieerd met de onderzoeksbehandeling. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding wordt geevalueerd met betrekking tot de duur van het onderzoek en de gebruikelijke levensstijl van de patient. Anticonceptiemethoden die voor deze klinische studie niet zijn toegestaan:
a) Periodieke onthouding (kalendermethode, sympto-thermale methode of gebaseerd op de menstruatiecyclus)
b) Terugtrekken (coïtus interruptus)
c) Alleen spermaciden
d) Lactatieamenorroemethode,
13. Vermogen om capsules en vloeistoffen te slikken of toegang tot de maag via een neus- of maagsonde,
14. Ouder/Voogd van kind of tiener patienten is in staat te begrijpen, in te stemmen met en tekenen van de geinformeerde patienteninformatie en toestemmingsformulier en het van toepassing zijnde instemmingsformulier voor kinderen voor initiatie van enig protocol-gerelateerde procedures; de persoon is in staat om van toepassing zijnde instemming te geven ten tijde van de toestemming van de ouder/voogd.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen zijn uitgesloten van deelname aan de studie:
1. Zware chirurgische ingreep in de 14 dagen (2 weken) voorafgaand aan C1D1., 2. Klinisch significante, actieve cardiovasculaire aandoening of met een voorgeschiedenis van myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan C1D1; aanhoudende cardiomyopathie; actuele verlengde QT-interval gecorrigeerd voor QT-interval (QTc) langer dan 480 msec., 3. Actieve ongereguleerde systemische bacteriële, virale infectie of schimmelinfectie., 4. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die van invloed is op orale absorptie., 5. Onder behandeling met een andere krachtige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmer of -inductor dan die vermeld in Rubriek 6.3.2., 6. Zwangerschap en lactatie., 7. Uitsluitend fase 2: eerdere progressie tijdens behandeling met goedgekeurde geneesmiddelen of studiemedicatie op basis van tyrosinekinaseremmers gericht op TRK, inclusief entrectinib, crizotinib and lestaurtanib. Patiënten die korter dan 28 dagen zijn behandeld met een tropomyosinekinaseremmer (TRK) en de behandeling vanwege intolerantie hebben stopgezet komen nog steeds in aanmerking.

Risico's: mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie en onderzoeksprocedures Lasten: Bloedmonsters, invullen van vraaglijsten

Fase 1: Larotrectinib wordt tweemaal daags oraal toegediend met een aan het lichaamsoppervlak aangepaste dosering. Phase 2: Larotrectinib wordt toegediend in een orale capsule of vloeibare samenstelling. Ten minste 7 van patienten die meedoen krijgen de nieuwe voor de leeftijd geschikte en verbeterde orale oplossingsformulering.