SeluDex

Fase l Primaire doelstelling - Definiëren van de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van de selumetinib / dexamethasoncombinatie bij volwassen en pediatrische patiënten met recidiverende / refractaire RAS-pathway gemuteerde ALL Secundaire doelstellingen - het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en de farmacokinetiek te analyseren (PK) Fase II Primaire doelstelling - Om de voorlopige anti-leukemische activiteit van de combinatie te beoordelen bij recidiverende / refractaire RAS-pathway gemuteerde ALL-patiënten. Secundaire doelstellingen - Om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren en de PK te analyseren

Een internationaal, twee fasen, twee-groepen-design voor het vinden van een dosis. Dit is inclusief pediatrische en volwassen patiënten: fase I voor het vinden van de dosis; fase II voor dosisuitbreiding. Groep P includeert patiënten jonger dan 18 jaar en Groep A includeert patiënten van 18 jaar of ouder.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Gerecidiveerde volwassen en meervoudig gerecidiveerde pediatrische B-cel precursor en T-ALL patiënten met aantoonbare RAS-pathway mutatie, ongeacht de CZS-ziektestatus.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Morfologisch bewezen recidief/refractair (M2 of M3 beenmerg, ≥ 1ste recidief voor volwassenen, ≥2e terugval bij pediatrische groep - zie bijlage 5) of progressieve B-cel precursor of T-acute lymfoblastische leukemie (ALL) met aangetoonde RAS-pathway-activerende mutaties (NRAS , KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL) geïdentificeerd tijdens het screeningsproces.
• Groep P (pediatrisch): <18 jaar; Groep A (volwassenen): ≥18 jaar oud
• Adequate nierfunctie:
o Groep A: Serumcreatinine <1,5 x bovenlimiet van normaal (ULN)
o Groep P als volgt:
- ≤ 5 jaar: Serumcreatinine <0,8 mg / dL of 70 μmol / L
- > 5 jaar maar ≤ 10 jaar: Serumcreatinine <1 mg / dL of 88 μmol / L
- > 10 jaar maar ≤ 15 jaar: Serumcreatinine <1,2 mg / dL of 106 μmol / L
- > 15 jaar: Serumcreatinine <1,5 mg / dL of 132 μmol / L
• De patiënt kan selumetinib-capsules heel doorslikken
• Prestatiestatus (PS): Groep A - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (bijlage 6); Groep P - Lansky-speelschaal ≥ 60% (bijlage 7) of Karnofsky-schaal ≥ 60% (bijlage 8)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie sectie 7.9.1 voor de definitie) moeten een negatieve zwangerschapstest uitslag hebben
• Patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen geschikte anticonceptie te gebruiken (zie sectie 7.9.1 voor de definitie) tijdens deelname aan de studie.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Afwezigheid van psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema mogelijk belemmeren; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken voordat ze in de studie worden geregistreerd
• Patiënten die recidiveren of progressie vertonen na HSCT moeten ten minste op dag +100 zijn, zonder tekenen van Graft-versus-Host-ziekte en geen gebruik maken van immunosuppressieve therapie gedurende ten minste één week.
• Patiënten die recidiveren of progressief zijn na CAR T-celtherapie dienen ten minste 4 weken na infusie van CAR T-cellen te zijn.
• Patiënten moeten een lichaamsoppervlak (BSA) ≥ 0,55 m2 hebben.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• ALL zonder de aanwezigheid van mutaties die RAS-pathway activeren
• Rijpe B-celleukemie en Philadelphia-positieve ALL
• Voorafgaande blootstelling aan MEK-, RAS- of RAF-remmers
• Elke niet-opgeloste toxiciteit ≥ CTCAE graad 2 van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia
• Hartaandoeningen als volgt:
•Groep A en P
o Voorgaande of huidige cardiomyopathie, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:
- Bekende hypertrofische cardiomyopathie
- Bekende aritmogene rechter ventrikel-cardiomyopathie
o Zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden, eerdere matige of ernstige beschadiging van de systolische functie van de linkerventrikel (LVEF <45% op ECHO in Groep A; SF <29% in Groep P maar met uitzondering van tijdelijke stoornissen als gevolg van bijv. anemie / sepsis of resultaten waarbij gedacht wordt dat dit geen ware weerspiegeling is van de hartfunctie)
o Ernstige hartklepaandoening
o Ernstige congentiële hartziekte
o Ongecontroleerde hypertensie:
- Groep A: BP ≥ 150/95 mmHg ondanks medische therapie
- Groep P: BP ≥95ste percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht (zie Bloeddruk per leeftijd- en lengte-percentielijsten in bijlage 8 en 9)
groep A
o (LVEF) onder de ondergrens van normaal (LLN) of <55% gemeten met ECHO
o Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de proefregistratie
o Ongecontroleerde Angina - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie (bijlage 11)
o Symptomatisch hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV, eerdere of huidige cardiomyopathie of ernstige hartklepaandoening (bijlage12)
o Atriale fibrillatie met een ventriculaire frequentie> 100 bpm op het elektrocardiogram (ECG) in rust
o QTcF> 450ms bij mannelijke patiënten of ≥460ms bij vrouwelijke patiënten, of andere factoren die het risico op QT-verlenging verhogen
Groep P
o SF <29%
o Atriale fibrillatie met een ventriculaire frequentie> 130 bpm op het elektrocardiogram (ECG) in rust
o QTcF> 450ms bij patiënten <12 jaar of ≥460ms bij patiënten ≥12 maar <18 jaar
• Oogheelkundige aandoeningen, als hieronder:
o Huidige of vroegere geschiedenis van retina pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie
o Intraoculaire druk (IOP)> 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP)
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib, dexamethason of combinatiegeneesmiddelen of een excipiëns van deze geneesmiddelen, of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling aan selumetinib
• Het ontvangen of krijgen van een IMP of andere systemische antikankerbehandeling (exclusief dexamethason, prednisolon of hydroxycarbamide) binnen 4 weken (6 weken voor nitrosurea, mitomycine en suramine) voorafgaand aan de studieregistratie, of binnen een periode waarin het IMP of systemische behandeling tegen kanker niet uit het lichaam is verwijderd (bijvoorbeeld een periode van 5'-halfwaardetijden), afhankelijk van wat de onderzoeker als het meest geschikt bevind.
• Het hebben ondergaan van een recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studieregistratie, met uitzondering van de plaatsing van vasculaire toegang op chirurgisch gebied
• Radiotherapie hebben gekregen binnen 4 weken vóór registratie van de studie, of een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Laboratoriumwaarden zoals hieronder vermeld (SI-eenheden):
o Serumbilirubine> 1,5 x ULN (tenzij vanwege het Gilbert-syndroom)
• Bewijs hebben van enige andere significante klinische stoornis of laboratoriumbevinding die, naar de mening van de onderzoeker, het onwenselijk maakt voor de patiënt om aan de studie deel te nemen.
• Bij enig bewijs voor een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijvoorbeeld onstabiele of niet-gecompenseerde respiratoire, hart-, lever- of nieraandoening, actieve infectie (met inbegrip van hepatitis B, hepatitis C, HIV), actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie)
• Het hebben van refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijvoorbeeld inflammatoire darmaandoeningen), of significante darmresectie die de absorptie / biologische beschikbaarheid van de oraal toegediende studiemedicatie nadelig zou beïnvloeden
• Elke andere actieve maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien zou beperken

ALL is de meest voorkomende maligniteit op de kinderleeftijd. Hoewel de meerderheid van de kinderen met nieuw gediagnosticeerde ALL een volledige remissie zal bereiken, zal ongeveer 20% recidiveren. De remissiepercentages van recidiverend ALL zijn minder dan de percentages voor nieuw gediagnosticeerde ALL, wat de noodzaak aantoont voor nieuwe middelen om de uitkomsten te verbeteren voor patiënten met een recidiverende ziekte. De huidige standaard van therapie voor ALL omvat dexamethason. De toevoeging van een MEK-remmer bij patiënten met een RAS pathway mutatie zou de klinische respons verder kunnen versterken door een werkingsmechanisme dat verschilt van de huidige chemotherapie. Het veiligheidsprofiel van selumetinib bij kinderen en volwassenen voor verschillende indicatoren lijkt mild en omvat huiduitslag, diarree, ziek of moe voelen, opgezwollen ledematen en gezicht. Een volledig overzicht van de schadelijke effecten is te vinden in de onderzoekersbrochure (IB).

Patiënten zullen selumetinib krijgen op cyclus 1 dag 1 en vervolgens continu vanaf cyclus 1 dag 4, gecombineerd met dexamethason, dat toegediend wordt. als een gepulseerde dosis op dag 2-4, 8-11, 15-18 en 22-25 tijdens cyclus 1. De gepulseerde dosis voor dexamethason zal doorgaan op dag 1-4 tijdens cyclus twee en vervolgens op dag 1-5 voor elke volgende cyclus. Doseringsniveaus voor elk cohort zullen tijdens fase I worden bepaald met behulp van een statistisch model, observatie van dosisbeperkende toxiciteiten en farmacokinetische analyse. Bij fase II-patiënten zal de aanbevolen fase II-dosering worden toegediend, Dit wordt bepaald met behulp van hetzelfde schema uit het fase I-deel van de studie.