SGM-CLIN03

The primary objective of this clinical trial is to assess the performance of SGM-101 in the intraoperative detection of resection margins and metastases in patients undergoing curative surgery for colorectal cancer. SGM-101 will be administered as a single intravenous dose, at the optimal dose and according to the schedule determined in the Phase I/II studies.

This is a randomized, multicenter, semi-blinded parallel-group, Phase III study on the performance of SGM-101, a fluorochrome-labeled anti-carcino-embryonic antigen (CEA) monoclonal antibody, for the delineation of primary tumor, recurrent disease and Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s in patients undergoing curative surgery for colorectal cancer. The focus of this trial is on the evidence needed for an indication of improved visualization based on the concordance between histopathology and tissue fluorescence. The control is standard operating conditions or what can be called white light surgery, and each patient in the SGM-101 arm is his own control. Indeed surgeons will have the possibility to turn the near-infrared camera on and off when they need during the procedure, several times if necessary. Moreover there is no possibility to blind the surgeons in such an imaging procedure as they will know immediately if the patient has received SGM-101 when turning-on the near-infrared light. 300 patients will be randomized with an unbalanced randomization ratio of 4:1 (SGM-101 guided surgery: saline injection and standard surgical treatment). The randomization will be stratified according to two stratification variables: • tumor location-and-type with the following five categories: o cT4 colon cancer o cT3/4 rectal cancer o recurrent colon cancer o recurrent rectal cancer o peritoneal metastasized colorectal cancer • geographical region with two categories o USA o Europe. The objective of the control arm is to assess the influence of the fluorescence on the surgical approach and thus on the safety of each patient. Indeed, for clear ethical reasons, no surgeon shall deliberately minimize the initial resection knowing that the SGM-101 fluorescence would constitute a back-up security on visible defects. Nor shall he be more aggressive in the presence of fluorescence. There will be very clear instructions to follow standard of care tumor assessment (that has to be done in white light at the beginning of every surgical intervention). In the SGM-101 arm the surgeons will have the possibility to assess the presence of additional tumor lesions by use of fluorescence but in no case shall they modify their initial global evaluation routine. Documentation of patients’ short-term outcome in both arms shall give sufficient information on a possible surgeons’ bias to use an overly-aggressive approach (too much resection) caused by fluorescence.

Onderzoeksgebied

Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

For inclusion in the study, patients must meet all of the following criteria: 1. Patients aged over 18 years old; 2. Patients should be scheduled for curative colorectal cancer surgery of primary cT4 colon cancer or primary cT3/4 rectal cancer, recurrent colorectal cancer or peritoneal metastasized colorectal cancer; 3. Female patients should not be of child-bearing potential (i.e., women with functioning ovaries who have a documented tubal ligation or hysterectomy, ovariectomy or women who are post-menopausal) nor breastfeeding. Women of child-bearing potential will be included provided that they have a negative urine pregnancy test at the day of the injection and agree to practice adequate contraception for 30 days prior to administration of investigational product, and 30 days after completion of injection; 4. Patients should be capable and willing to give informed consent before study specific procedures.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten van 18 jaar of ouder;
2. Patiënten moeten zijn ingepland voor een curatieve colorectaal
carcinoomoperatie van primair cT4 coloncarcinoom of primair cT3/4
rectumkanker, recidiverend colorectaal carcinoom of peritoneaal
geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd colorectaal carcinoom;
3. Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger meer kunnen worden (d.w.z. vrouwen met werkende eileiders die een gedocumenteerde tubaligatie, hysterectomie of ovariëctomie hebben ondergaan of vrouwen die postmenopauzaal zijn) noch borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden in de studie opgenomen mits ze een negatieve zwangerschapstest in urine hebben op de dag van de injectie en ermee instemmen adequate anticonceptie toe te passen van 30 dagen vóór de toediening van het onderzoeksproduct tot 30 dagen na de voltooiing van de injectie;
4. Patiënten dienen in staat en bereid te zijn om een geïnformeerde
toestemming te geven voordat de studiespecifieke procedures worden
uitgevoerd.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Andere maligniteiten die momenteel actief zijn of in de afgelopen 5 jaar zijn
gediagnosticeerd, met uitzondering van adequaat behandelde carcinoma in
situ van de baarmoederhals en basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom
van de huid;
2. Primaire blindedarmkanker;
3. Laboratoriumafwijkingen gedefinieerd als:
- Aspartaataminotransferase-, alanineaminotransferase-, gammaglutamyltransferase-
of alkalinefosfataseniveaus van meer dan 5 keer de
ULN of;
- Totaal bilirubine van meer dan 2 keer de ULN of;
- Serumcreatinine van meer dan 1,5 keer de ULN of;
- Plaatjestelling onder de 100 x 109/l of;
- Hemoglobine onder de 4 mmol/l (vrouwen) of onder de 5 mmol/l
(mannen);
4. Bekende positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis
B-oppervlakteantigeen (HBsAG) of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam of
patiënten met onbehandelde ernstige infecties;
5. Gebruik van een ander onderzoeksmiddel gedurende 4 weken voor de Injectiedag.
6. Elke aandoening waarvan de onderzoeker van mening is dat deze het welzijn van de patiënt of de studiedoelstellingen in gevaar zou kunnen brengen, zoals een ernstige anafylactische reactie in de medische geschiedenis, een eerdere allergische reactie op SGM-101 of op een van de hulpstoffen die aanwezig zijn in het product of een bekende overgevoeligheid voor muizeneiwitten.

The issues of possible concern with the use of the SGM-101 and accompanying imaging system are: • Presence of a camera in the operating room; • Phototoxicity from the light source; • Nonspecificity of localization; • Failure to bind to receptors; • Fading of the chromophore (photobleaching); • Inability to excite SGM-101 or to record emission; • Adverse reactions to SGM-101; • Adverse events resulting from unnecessary tissue resection. To maintain a sterile field, the camera will be used initially prior to surgical excision to record the localization of tumors and post-excision to document the status and does not interfere with sterility requirements. Standard hospital procedures to ensure sterilization or masking of the equipment will be employed. There is a potential for phototoxicity from any light source. The degree of risk is related to the power of the beam and the extent of exposure. Controls will be in place to ensure exposure is limited to what is necessary to capture the images needed. While SGM-101 appears to specifically localize to colorectal carcinomas, there is a possibility that some patients will have CEA-negative tumors and will not benefit from the use of this agent. The CEA expression of CRC may not be known before surgery but most patients (>90%) will have CEA expressing tumors. In the case where the tumor would not express CEA, SGM-101 would be eliminated with no risk for the patient. There is no evidence to date of a failure of SGM-101 to bind to CEA in pre-clinical models, so this remains a theoretical concern. Possible mechanisms would be competitive antagonism with another ligand or a change in the molecule or receptor resulting in altered binding.

Eligible and consenting patients will be randomized 4:1 to one of two groups (A and B). • Group A: SGM-101 injection followed by conventional then fluorescence tumor assessment. • Group B: Saline injection followed by standard surgical treatment - conventional tumor assessment SGM-101 is a CEA-specific chimeric antibody conjugated with a NIR emitting fluorochrome, developed as an intraoperative imaging agent for the delineation and/or detection of tumors. The SGM-101 active ingredient is a covalent conjugate of the SGM-Ch511 anti-CEA chimeric monoclonal antibody with the fluorochrome BM-104 (Figure 1). The BM-104 fluorochrome is conjugated to free amino groups of the antibody via a stable heterobifunctional linker and an amide bond.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum