SGNPDL1V-001

Primair: - Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van SGN-PDL1V bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. - Het identificeren van de maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose, MTD) van SGN-PDL1V bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. - Het vaststellen van een aanbevolen dosis en schema voor SGN-PDL1V. Secundair: - Het beoordelen van de antitumoractiviteit van SGN-PDL1V. - Het beoordelen van de farmacokinetiek van SGN-PDL1V. - Het beoordelen van de immunogeniciteit van SGN-PDL1V. Verkennend: - Het karakteriseren van de farmacodynamiek van SGN-PDL1V. - Het beoordelen van de farmacokinetische/farmacodynamische relaties van SGN-PDL1V. - Het beoordelen van verkennende markers van klinische resultaten, farmacokinetiek en farmacodynamiek. - Het beoordelen van door de patiënt gemelde resultaten (patient reported outcomes, PRO) op kwaliteit van leven (quality of life, QoL) volgens gevalideerde tools (deel C alleen bij proefpersonen met plaveiselcelkanker in het hoofd-halsgebied (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Dit is een open-label, multicentrisch fase 1-onderzoek dat is opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid, FK en antitumoractiviteit van SGN-PDL1V te beoordelen bij volwassenen met geselecteerde gevorderde solide tumoren. Het onderzoek omvat meerdere tumortypes voor de dosisescalatie (deel A), gevolgd door cohorten voor dosis- en schema-optimalisatie (deel B, optioneel) en ziektespecifieke cohorten in dosisuitbreiding (deel C). Het onderzoek zal bestaan uit dosisescalatie (deel A) met proefpersonen met HNSCC, niet-kleincellige longkanker (NSCLC) of slokdarm-SCC met geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1)-expressie ≥ 1 op basis van gecombineerde positieve score (CPS) of tumoraandeelscore (tumor proportion score, TPS) op basis van historische tests. Het initiële doseringschema dat wordt getest is dag 1 en dag 8 van een 21-daagse cyclus (2Q3W). Het initiële dosisniveau dat in het 2Q3W-schema moet worden beoordeeld, is 0,5 mg/kg. Dosisescalatie gaat door in stappen van 0,25 mg/kg, tot het dosisniveau van 2,5 mg/kg, als het wordt verdragen. Op elk moment kan een alternatief doseringschema (bijv. dag 1, dag 8 en dag 15 van een 28-daagse cyclus [3Q4W], of dag 1 en dag 15 van een 28-daagse cyclus [2Q4W] of dag 1 van een 21-daagse cyclus [Q3W]) worden geactiveerd bij extra proefpersonen. De aanvangsdosis voor het alternatieve doseringschema is hetzelfde als de dosis die in het initiële doseringschema is vrijgegeven (d.w.z. 2Q3W) zolang de dosisintensiteit hetzelfde of lager is. De regels voor mTPI-dosisverhoging worden afzonderlijk toegepast op elk doseringschema. Niet alle alternatieve doseringschema's worden per se beoordeeld. Na voltooiing van de dosisescalatie kan de optimalisatie van de dosis en het schema (deel B) worden geactiveerd om tot twee van de SGN-PDL1V doseringschema's die worden aanbevolen uit deel A bij 2 verschillende tumortypes extra te beoordelen. Dit deel maakt optimalisatie mogelijk van de dosis en het schema dat voor uitbreiding wordt aanbevolen. De keuze van welk schema/welke schema’s voor inschrijving geopend wordt/worden door de opdrachtgever in overleg met de SMC gemaakt, op basis van beschikbare gegevens over veiligheid, DLT, FK en initiële antitumoractiviteit. Proefpersonen zoals beschreven in deel A worden ingeschreven in deel B. Maximaal 2 doseringschema's in 2 verschillende tumortypes kunnen worden beoordeeld in parallelle cohorten met maximaal 10 proefpersonen per schema per tumortype. Proefpersonen die deelnemen aan deel B worden gerandomiseerd om toe te worden gewezen aan verschillende doses en schema's met een gelijke kans voor een specifiek tumortype. Als er na deel A voldoende bewijs is om het naar voren brengen van een doseringsschema voor SGN-PDL1V te ondersteunen, kan deel B worden weggelaten, mits ten minste 6 proefpersonen zijn gedoseerd met de aanbevolen dosis en het schema. De optimale aanbevolen dosis en het schema voor verdere beoordeling in de ziektespecifieke uitbreidingscohorten van deel C worden bepaald op basis van veiligheids-, farmacokinetische, voorlopige antitumoractiviteits- en relevante farmacodynamische en biomarkergegevens. Dosisuitbreiding (deel C) in HNSCC met PD-L1-expressie ≥ 20 door TPS of CPS en NSCLC met PD-L1-expressie ≥ 50 door TPS zal worden geactiveerd door de opdrachtgever in overleg met de Safety Monitoring Committee (SMC) met behulp van de dosis en het schema zoals vastgesteld in deel A of deel B. Twee extra ziektespecifieke cohorten voor HNSCC en NSCLC met respectievelijke PD-L1-expressie < 20 en < 50, door TPS of CPS kunnen worden geactiveerd. Er kan een extra signaalzoekend (signal-seeking) cohort worden geactiveerd bij proefpersonen met melanoom, eierstokkanker of slokdarm-SCC. Een biologiecohort, waaronder HNSCC, NSCLC, slokdarm-SCC, melanoom of eierstokkanker, kan ook worden geactiveerd. De aanbevolen dosis en het schema voor deel C worden bepaald in deel A of B. A. Dosisescalatie (deel A): o Er zullen ongeveer 45 proefpersonen worden behandeld om de veiligheid, verdraagbaarheid en FK van SGN-PDL1V te beoordelen, en om de MTD en aanbevolen dosis en schema vast te stellen. Het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek zal worden uitgevoerd aan de hand van de opzet van het gemodificeerde toxiciteitswaarschijnlijkheidsinterval (modified toxicity probability interval, mTPI) (Ji 2010) om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen en om de MTD van SGN-PDL1V vast te stellen. Als de MTD niet wordt bereikt, zullen veiligheids-, FK-, farmacodynamiek- en biomarkeranalyses, evenals voorlopige antitumoractiviteit, worden gebruikt om een aanbevolen dosis en schema te bepalen. Beslissingen over dosisescalatie, aanpassing van het dosisniveau en de daaropvolgende cohortgrootte worden genomen door de opdrachtgever in overleg met de SMC. Deëscalatie naar een lager dosisniveau kan op elk moment worden uitgevoerd door de opdrachtgever in overleg met de SMC. Op elk moment kan een bijkomend alternatief doseringsschema voor dosisescalatie (3Q4W, 2Q4W of Q3W) worden geactiveerd door de opdrachtgever in overleg met de SMC. De aanvangsdosis voor een alternatief doseringschema is hetzelfde als de hoogste dosis die in het oorspronkelijke doseringschema is goedgekeurd, zolang de dosisintensiteit hetzelfde of lager is. De regels voor mTPI-dosisverhoging worden afzonderlijk toegepast op elk doseringschema. Niet alle alternatieve schema's worden per se beoordeeld. o Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) worden tijdens de dosisescalatie beoordeeld. De DLT-beoordelingsperiode is de eerste behandelingscyclus. Een DLT wordt gedefinieerd als een van de onderstaande criteria met betrekking tot SGN-PDL1V-behandeling tijdens de DLT-beoordelingsperiode, met uitzondering van toxiciteiten die duidelijk verband houden met ziekteprogressie of bijkomende ziekte. De gradering zal gebeuren volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 5.0. B. Optimalisatie van dosis en schema (deel B): o Ongeveer 40 proefpersonen met HNSCC, NSCLC of slokdarm-SCC met PD-L1-expressie ≥ 1 volgens CPS of TPS op basis van historische tests kunnen worden ingeschreven (maximaal 10 proefpersonen per tumortype per schema) om maximaal 2 verschillende doseringsschema's te beoordelen om de dosis en het schema voor SGN-PDL1V te optimaliseren. Proefpersonen die deelnemen aan deel B worden gerandomiseerd om aan verschillende doses en schema's te worden toegewezen met een gelijke kans voor een specifiek tumortype. o Als er voldoende bewijs is om het meenemen van een dosis en schema voor SGN-PDL1V op basis van dosisescalatie (deel A) te ondersteunen, kan deel B worden weggelaten. C. Dosisuitbreiding (deel C): Proefpersonen met PD-L1-expressie ≥ 20 en ≥ 50, respectievelijk HNSCC en NSCLC, volgens TPS of CPS (ongeveer 40 proefpersonen met elk HNSCC en NSCLC) worden ingeschreven. Aanvullende ziektespecifieke uitbreidingscohorten bij proefpersonen met PD-L1-expressie < 20 en < 50, voor respectievelijk HNSCC en NSCLC, volgens TPS of CPS (ongeveer 40 proefpersonen met elk HNSCC en NSCLC) zullen worden ingeschreven. Er kan ook worden begonnen met inschrijving in het onderzoek als er sprake is van een signaal-zoekend cohort bij proefpersonen met melanoom, eierstokkanker of slokdarm-SCC (ongeveer 30 proefpersonen in totaal). Een biologiecohort (ongeveer 30 proefpersonen met HNSCC, NSCLC, slokdarm-SCC, melanoom of eierstokkanker) kan worden geactiveerd op basis van de gegevens die in deel A en B van het onderzoek zijn gegenereerd. Proefpersonen in het biologiecohort worden ingedeeld op basis van gegevens die zijn gegenereerd uit andere uitbreidingscohorten en moeten toegankelijke tumoren hebben om extra weefsel te verkrijgen voor meerdere (tot 3) biopsieën om biomarkeronderzoeken van SGN-PDL1V mogelijk te maken, waarbij tumormonsters vóór en na de behandeling worden vergeleken om het klinische werkingsmechanisme (MOA) te karakteriseren en correlaties van gevoeligheid/resistentie bij de MTD of aanbevolen dosis. Een SMC bestaande uit onderzoekers van het onderzoekscentrum, de medisch monitor van het onderzoek, een vertegenwoordiger voor de veiligheid van geneesmiddelen, en de biostatisticus van het onderzoek zal de veiligheid van proefpersonen bewaken en doseringsaanbevelingen doen tijdens de dosisverhoging en dosisuitbreiding. De SMC kan een verdere beoordeling van de veiligheid bij een bepaalde dosis (d.w.z. het inschrijven van extra proefpersonen bij een bepaalde dosis), onderzoek van een dosisniveau dat lager is dan of gemiddeld is ten opzichte van de geplande dosisniveaus, of alternatief schema aanbevelen. De dosis(sen), het schema en de ziektesetting voor cohorten in deel B worden bepaald door de opdrachtgever in overleg met de SMC en kunnen verschillend zijn tussen cohorten. De SMC zal ook cumulatieve veiligheidsgegevens beoordelen om veiligheidsrisico’s vast te stellen die kunnen ontstaan door cumulatieve blootstelling buiten het DLT-beoordelingsvenster.

Onderzoekspopulatie

Voor dosisescalatie (deel A) en dosis- en schema-optimalisatie (deel B) moeten proefpersonen histologisch of cytologisch bevestigde geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of niet-reseceerbare solide maligniteit hebben binnen een van de volgende tumoren: NSCLC, HNSCC of slokdarm-SCC. Alle proefpersonen in deel A en B moeten PD-L1-expressie >1 hebben via TPS of CPS op basis van historische tests. Tumorweefsel is vereist voor inschrijving. Proefpersonen moeten een ziekte hebben die recidiverend of refractair is, die progressie heeft vertoond bij goedgekeurde behandelingen, die dergelijke behandelingen niet verdragen of hebben geweigerd, of dergelijke behandelingen zijn gecontra-indiceerd en waarvoor naar het oordeel van de onderzoeker geen geschikte standaardbehandelingsoptie (standard of care, SoC) is. Als er een SoC-behandeling beschikbaar is die niet is toegediend, moet de reden waarom de behandeling niet geschikt is (bijv. intolerantie of weigering) worden gedocumenteerd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Onderdelen A en B:
• Deelnemers moeten een van de volgende histologisch of cytologisch bevestigde geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of inoperabele solide tumortypes hebben
o Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
o Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC)
o Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (SCC)
• Deelnemers moeten een ziekte hebben die recidiveert of refractair is, die progressie heeft gemaakt bij goedgekeurde therapieën, dergelijke therapieën niet verdraagt ​​of weigert, of dergelijke therapieën zijn gecontra-indiceerd en mogen naar het oordeel van de onderzoeker geen geschikte therapeutische SoC-optie hebben
- Deel C:
• Deelnemers moeten een ziekte hebben die recidiverend of ongevoelig is of SoC-therapieën niet verdragen en een van de volgende tumortypes hebben
o HNSCC
- Deelnemers met HNSCC moeten histologisch of cytologisch bevestigd SCC van het hoofd en de nek hebben
o NSCLC
o Esophageal SCC
o Eierstokkanker
o melanoom
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1
- Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 bij baseline

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of enig bewijs van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit.
- Bekende actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel. Deelnemers met eerder behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n mogen deelnemen op voorwaarde dat ze:
• Klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voor aanvang van de studie na behandeling van hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
• Geen nieuwe of vergrote hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n hebben
• En geen corticosteroïden gebruikt die zijn voorgeschreven voor symptomen die verband houden met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
- Lepto-meningeale ziekte
- Voorafgaande behandeling met een anti-PD-L1-middel in de afgelopen 6 maanden.
- Eerdere ontvangst van een monomethylauristatine E (MMAE)-bevattend middel.
- Reeds bestaande neuropathie ≥Graad 2 volgens National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0.

Dit onderzoek verschilt niet veel van de reguliere zorg. De tests en procedures die tijdens dit onderzoek zullen worden uitgevoerd, vervangen meestal degene die de proefpersoon zou hebben als onderdeel van de standaardzorg. Er zullen bloedmonsters worden genomen voor veiligheids- en onderzoekstests en om de ziekte van de proefpersoon te controleren. Dit zijn extra bloedmonsters alleen voor het onderzoek, maar er zal ook bloed worden afgenomen voor de normale medische zorg.

SGN-PDL1V, aangeduid als het onderzoeksproduct, bestaat uit een humaan antilichaam dat zich richt op het PD-L1-remmende molecuul (een lid van de B7-familie van immuuncheckpointmoleculen) geconjugeerd aan het tubulineverstorende antimitosemiddel, monomethylauristatine E (MMAE) via een splitsbare peptidelinker. SGN-PDL1V wordt intraveneus toegediend.