SGNTUC-019

Primaire doelstelling Het beoordelen van de antitumoractiviteit van tucatinib gegeven in combinatie met trastuzumab bij proefpersonen met eerder behandelde, lokaal gevorderde niet-reseceerbare of gemetastaseerde humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) overexpressie/amplificatie of gemuteerde solide tumoren Secundaire doelstelling Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van tucatinib gegeven in combinatie met trastuzumab met of zonder fulvestrant Verkennende doelstellingen • Beoordeling van de farmacokinetiek (FK) van tucatinib • Het verkennen van correlaties tussen weefsel en op bloed gebaseerde biomarkers en klinische uitkomsten • Het beoordelen van door de patiënt gemelde resultaten (PRO’s)

Dit multicohort-, open-label-, multicenter-, internationaal fase 2-, klinisch onderzoek is ontworpen voor het beoordelen van de activiteit, veiligheid en verdraagbaarheid van tucatinib in combinatie met trastuzumab voor de behandeling van geselecteerde solide tumoren met HER2-wijzigingen. De proefpersonen zullen worden ingeschreven in afzonderlijke cohorten op grond van tumorhistologie en HER2-wijzigingsstatus (zie tabel 1). Er zijn 5 tumorspecifieke cohorten met HER2-overexpressie/amplificatie (baarmoederhalskanker. [Cohort 1], uteruskanker [Cohort 2], galgangkanker [Cohort 3], urotheelkanker [Cohort 4] en niet-squameuze niet-kleincellige longkanker [NSCLC] [Cohort 5]), 2 tumorspecifieke cohorten met HER2-mutaties (non squamous NSCLC [Cohort 7] en borstkanker [Cohort 8]) en 2 cohorten,waar alle andere typen solide tumoren met HER2-overexpressie/amplificatie (behalve borst-, maag- of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang en colorectale kanker [CRC]) of HER2 gemuteerde typen solide tumoren (cohort 6 en 9) worden geincludeerd. Als een voldoende aantal proefpersonen met een specifiek tumortype wordt ingeschreven in cohort 6 of 9, kan de sponsor mogelijk dat type tumor beoordelen in een afzonderlijk cohort, afkomstig uit optionele cohorten 10 tot en met 15. Als een optioneel cohort geopend wordt, worden alle proefpersonen ingeschreven in cohort 6 of 9 met het van toepassing zijnde tumortype overgeplaatst naar het nieuwe tumorspecifieke cohort; deze proefpersonen worden herplaatst in cohort 6 en 9. In fase 1 kunnen tot ongeveer 12 responsbeoordeelbare proefpersonen worden ingeschreven in elk van cohorten 1 tot en met 5, en 7. Als voldoende activiteit wordt waargenomen in fase 1 voor een specifiek cohort (zie statistische methoden), nemen maximaal in totaal 30 responsbeoordeelbare proefpersonen deel in het cohort (fase 2-uitbreiding) voor het verder karakteriseren van de veiligheid en activiteit van de onderzoeksbehandeling in het gegeven ziektetype en type HER2-wijziging. Cohort 6, 8 en 9 zullen maximaal 30 responsbeoordeelbare proefpersonen inschrijven zonder de beoordeling bij 12 proefpersonen in fase 1 te ondergaan.. Proefpersonen die niet responsbeoordeelbaar zijn, worden vervangen. De onderzoeksbehandeling bestaat uit tucatinib 300 mg tweemaal daags oraal in combinatie met trastuzumab 8 mg/kg intraveneus (i.v.) op cyclus 1 dag 1 en dan 6 mg/kg elke 21 dagen vanaf cyclus 2 dag 1. Proefpersonen met hormoonreceptor- (HR) positieve (HR+), HER2-gemuteerde borstkanker krijgen ook, in combinatie met tucatinib en trastuzumab, fulvestrant 500 mg intramusculair (i.m.) om de 4 weken vanaf cyclus 1 dag 1, evenals op cyclus 1 dag 15. Een Safety Monitoring Committee (SMC) is verantwoordelijk voor het met regelmatige intervals controleren van de veiligheid van de proefpersonen in het onderzoek. De proefpersonen zullen verdergaan met de onderzoeksbehandeling tot radiografische of klinische ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming, overlijden, of het einde van het onderzoek. Na het staken van de behandeling worden ziekteprogressie, verdere antikankerbehandeling, en overlevingsstatus gevolgd tot intrekking van toestemming, overlijden, of het einde van het onderzoek. Het onderzoek zal worden gesloten ongeveer 3 jaar nadat de laatste proefpersoon is ingeschreven of als geen proefpersonen in de langetermijn opvolging overblijven, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bovendien kan de sponsor het onderzoek op elk moment beëindigen.

Onderzoekspopulatie

In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e proefpersonen zijn ten minste 18 jaar oud en hebben een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde niet-reseceerbare of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor, inclusief primaire hersentumoren. Proefpersonen met een levensverwachting van minimaal 3 maanden, aldus de onderzoeker. Personen met andere soorten ziekten dan borstkanker, galwegkanker, niet-plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals en baarmoederhalskanker: progressie van de ziekte op of na de laatste systemische therapie voor lokaal gevorderde inoperabele of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte. Proefpersonen met een subtype van borstkanker moeten een HER2-gemuteerde ziekte hebben die geen overexpressie / versterking van HER2 vertoont en gevorderd zijn naar of na ≥1 eerdere behandelingslijnen (chemotherapie, endocriene therapie of gerichte therapie) voor lokaal gevorderde niet-reseceerbare of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde borstkanker. Proefpersonen met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde HR + HER2-gemuteerde ziekte die eerder een CDK4 / 6-remmer kregen in de geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde setting. Personen met galwegkanker bij wie progressie is opgetreden naar of na ≥ 1 eerdere behandelingslijnen (chemotherapie, endocriene therapie of gerichte therapie). Proefpersonen met niet-plaveiselcel-NSCLC: recidiverend of refractair voor standaardbehandeling of voor wie standaardbehandeling niet beschikbaar is. Personen met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde baarmoederhalskanker die progressie vertoont tijdens of na ≥ 1 eerdere systemische therapielijn (op platina gebaseerde chemotherapie met of zonder bevacizumab) onder geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde aandoeningen of ook met lokaal gevorderde niet-reseceerbare baarmoederhalskanker die voortschrijdt op of na ≥1 eerdere lijnen van systemische therapie. Proefpersonen met ziekte die veranderingen in HER2 vertonen (overexpressie / amplificatie of activering van HER2-mutaties) zoals bepaald door lokale of centrale testen verwerkt in correcties van klinische laboratoriumverbeteringen (CLIA) - of een geaccrediteerd laboratorium van de Internationale Organisatie voor Standaardisatie (ISO), volgens naar een van de volgende: - Overexpressie / amplificatie van HER2 uit vers of archieftumorweefsel of bloed met behulp van een van de volgende tests bij patiënten met andere tumorsoorten dan borstkanker, GEC of CRC: 1. HER2-overexpressie (3+ immunohistochemische IHC's) (borst- of maagalgoritmen) 2. HER2-amplificatie door in situ hybridisatie-assay (fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] of chromogeen in situ hybridisatiesignaalsignaal ≥2,0 of genkopieaantal> 6) 3. HER2-amplificatie in weefsel door sequentieanalyse van de volgende generatie (NGS) 4. HER2-amplificatie in circulerend tumor-DNA (ctDNA) door op bloed gebaseerde NGS-analyse - Bekende activerende HER2-mutaties gedetecteerd in vers of archieftumorweefsel of bloed door NGS-analyse, waaronder: 1. Extracellulair domein: G309A / E; S310F / Y; C311R / S; C334S 2. Kinasedomein: T733I; L755P / S; I767M; L768S; D769N / Y / H; Y772; A775; G776; V777L / M; G778; T798; L841V, V842I; N857S, T862A, L869R, H878Y, R896C 3. Transmembraan / juxtamembraandomein: S653C, I655V; V659E; G660D; R678Q; V697. 4. Proefpersonen met HER2-activerende mutaties die hierboven niet zijn vermeld, kunnen in aanmerking komen als ze worden ondersteund door de wetenschappelijke literatuur en zijn goedgekeurd door de medische monitor. Proefpersonen met een meetbare ziekte volgens RECIST-criteria v1.1 volgens de beoordeling van de onderzoeker en degenen met een werkzaamheidsvoorwaarde van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1. In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e proefpersonen moeten een adequate leverfunctie hebben: - aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 × bovengrens van normaal (ULN) (≤5 × ULN als er leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zijn) - totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN. Uitzonderingen zijn onderwerpen met een bekende geschiedenis van het Gilbert-syndroom en normaal direct bilirubine, AST en ALT zijn acceptabel Ook proefpersonen hebben adequate hematologische uitgangsparameters: - absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109 / l - aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109 / l; proefpersonen met een stabiel aantal bloedplaatjes van 75 tot 100 × 109 / l kunnen worden opgenomen met goedkeuring van de medische monitor - hemoglobine ≥9,0 g / dl; patiënten met een hemoglobine ≥ 8 en <9 g / dl kunnen worden opgenomen met goedkeuring van de medische monitor Bij proefpersonen die een transfusie hebben ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, dient de transfusie> 14 dagen voorafgaand aan de start van de therapie te zijn om adequate hematologische parameters vast te stellen, onafhankelijk van transfusieondersteuning. De verwachte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml / min / 1,73 m² moet beschikbaar zijn met behulp van de vergelijking om dieetmodificatie bij nierziekte (MDRD) te bestuderen. International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij een geneesmiddel wordt verkregen waarvan bekend is dat het INR en aPTT verandert. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%, beoordeeld door middel van echocardiogram of meervoudige sluitingsscan (MUGA), gedocumenteerd binnen ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling. Personen met borstkanker, GEC of CRC bij wie de ziekte amplificatie / overexpressie van HER2 vertoont, komen niet in aanmerking. Eerdere behandeling met HER2-gerichte therapie (proefpersonen met uterus sereus carcinoom hebben mogelijk eerder trastuzumab gekregen), behandeling met een systemische antikankertherapie, bestralingstherapie of experimenteel middel binnen ≤ 3 weken na de eerste dosis testbehandeling, of huidige deelname aan een andere interventionele klinisch onderzoek is niet toegestaan. Blootstellingsgeschiedenis van> 360 mg / m² doxorubicine-equivalent of> 720 mg / m² epirubicine-equivalent cumulatieve dosis anthracyclines ook. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van de doseringsvorm van toucatinib of trastuzumab (geneesmiddel, hulpstoffen, muizenproteïnen) of enig bestanddeel van de fulvestrant-formulering bij personen met HR + HER2-gemuteerde borstkanker zijn niet toegestaan. Toxiciteit geassocieerd met eerdere kankertherapieën die niet zijn gevorderd tot ≤ graad 1 is niet toegestaan, behalve voor alopecia, congestief hartfalen (CHF), dat bij aanvang ≤ graad 1 in ernst had moeten zijn en volledig verdwenen zou moeten zijn en anemie die zich moet hebben ontwikkeld tot ≤ graad 2. Proefpersonen mogen geen klinisch significante cardiopulmonale aandoening hebben, zoals ventrikel aritmie die therapie vereist, symptomatische hypertensie of ongecontroleerde hypertensie bepaald door de onderzoeker, een voorgeschiedenis van symptomatisch CHF, ernstige dyspneu in rust (algemene terminologische criteria voor bijwerkingen CTCAE] graad 3 of hoger) als gevolg van complicaties van een gevorderde maligniteit, evenals hypoxie waarvoor aanvullende zuurstoftherapie, behalve wanneer zuurstoftherapie alleen nodig is voor obstructieve slaapapneu. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de testbehandeling, aanwezigheid van een bekende chronische leverziekte, hepatitis B-positief door expressie van oppervlakteantigeen of hepatitis C-positief (polymerasekettingreactie positief) zijn niet toegestaan. Proefpersonen die worden behandeld voor een hepatitis C-infectie zijn toegestaan ​​als ze gedurende 12 weken een aanhoudende virologische respons hebben gedocumenteerd. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), worden uitgesloten, tenzij ze voldoen aan een van de volgende criteria: • CD4 + T-celgetal van <350 cellen / µL • Detecteerbare HIV viral load • Geschiedenis van opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden • Bij stabiele antiretrovirale therapie gedurende <4 weken Proefpersonen die een sterke cytochroom P450 (CYP) 2C8-remmer hebben gebruikt binnen 5 halfwaardetijden van de remmer of een sterke inductor van CYP3A4 of CYP2C8 hebben gebruikt binnen 5 dagen voor aanvang van de behandeling, komen niet in aanmerking. Een anamnese van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan screening is niet toegestaan, behalve voor diegenen met een verwaarloosbaar risico op Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of overlijden (bijv. 5-jaars OS van ≥ 90%), zoals adequaat behandeld in situ baarmoederhalskanker, niet-melanome huid kanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker. Bij bekende laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) mag geen van de volgende symptomen optreden: - alle onbehandelde hersenlaesies> 2,0 cm groot, tenzij goedgekeurd door een medische monitor - huidig ​​gebruik van systemische corticosteroïden om de symptomen van hersenlaesies te beheersen bij een totale dagelijkse dosis> 2 mg dexamethason (of equivalent). Personen met een chronische stabiele dosis van ≤ 2 mg dexamethason per dag (of equivalent) kunnen echter in aanmerking komen na goedkeuring door een medische waarnemer. - elke hersenlaesie waarvan wordt aangenomen dat deze onmiddellijke plaatselijke therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een anatomische plaatslaesie waarbij een toename in grootte of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. hersenstamlaesies). Personen die een plaatselijke behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die zijn geïdentificeerd door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) -screening, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor onderzoek - bekende of vermoede leptomeale ziekte zoals gedocumenteerd door de onderzoeker - slecht gecontroleerde (> 1 / week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen of manifesteert neurologische progressie als gevolg van hersenlaesies, ongeacht op het CZS gerichte therapie

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde niet-reseceerbare of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor, inclusief primaire hersentumoren
2. Patiënten met andere ziektetypes dan borstkanker, galwegkanker, niet-plaveiselcel-NSCLC en baarmoederhalskanker: ziekteprogressie op of na de meest recente systemische therapie voor lokaal gevorderde inoperabele of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte
3. Proefpersonen met een willekeurig subtype van borstkanker:
een. Moet een HER2-gemuteerde ziekte hebben die geen HER2-overexpressie / amplificatie vertoont
b. Moet gevorderd zijn tijdens of na ≥ 1 eerdere behandelingslijn (chemotherapie, endocriene therapie of gerichte therapie) voor lokaal gevorderde inoperabele of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde borstkanker
c. Patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde HR + HER2-gemuteerde ziekte moeten eerder een CDK4 / 6-remmer hebben gekregen in de metastatische setting
4. Proefpersonen met galwegkanker: moeten progressie hebben gemaakt op of na ≥ 1 eerdere behandelingslijn (chemotherapie, endocriene therapie of gerichte therapie)
5. Proefpersonen met niet-plaveiselcel-NSCLC: die hervallen zijn van, of refractair zijn aan de standaardbehandeling of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is
6. Proefpersonen met baarmoederhalskanker:
een. Patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde baarmoederhalskanker moeten progressie hebben geboekt op of na ≥ 1 eerdere systemische therapielijn (op platina gebaseerde chemotherapie met of zonder bevacizumab) in de geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde setting.
b. Patiënten met lokaal gevorderde niet-reseceerbare baarmoederhalskanker moeten progressie hebben gemaakt op of na ≥ 1 eerdere lijnen van systemische therapie
7. Ziekte die HER2-veranderingen aantoont (overexpressie / amplificatie of HER2-activerende mutaties), zoals bepaald door lokale of centrale tests, verwerkt in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) - of ISO-geaccrediteerd laboratorium (International Organization for Standardization), volgens een van de in aansluiting op:
een. HER2-overexpressie / amplificatie van vers of archieftumorweefsel of bloed met behulp van een van de volgende tests, bij proefpersonen met andere tumortypen dan borstkanker, GEC of CRC:
ik. HER2-overexpressie (3+ immunohistochemie IHC) (borst- of maagalgoritmen)
ii. HER2-amplificatie door in situ hybridisatie-assay (fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] of chromogene in situ hybridisatiesignaalverhouding ≥ 2,0 of genkopie-aantal> 6)
iii. HER2-amplificatie in weefsel door middel van sequencing-assay van de volgende generatie (NGS)
iv. HER2-amplificatie in circulerend tumor-DNA (ctDNA) door op bloed gebaseerde NGS-assay
b. Bekende activerende HER2-mutaties gedetecteerd in vers of archieftumorweefsel of bloed door NGS-assay, waaronder:
o Extracellulair domein: G309A / E; S310F / Y; C311R / S; C334S
o Kinase-domein: T733I; L755P / S; I767M; L768S; D769N / Y / H; Y772; A775; G776; V777L / M; G778; T798; L841V, V842I; N857S, T862A, L869R, H878Y, R896C
o Transmembraan / juxtamembraan domein: S653C, I655V; V659E; G660D; R678Q; V697.
o Proefpersonen met HER2-activerende mutaties die hierboven niet zijn vermeld, komen mogelijk in aanmerking, mits ondersteund door wetenschappelijke literatuur en goedgekeurd door de medische monitor
8. Zorg voor meetbare ziekte volgens de RECIST v1.1-criteria volgens de beoordeling door de onderzoeker
9. Ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van toestemming, of volgens de plaatselijke voorschriften als een volwassene worden beschouwd
10. Zorg dat de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 heeft
11. Een levensverwachting hebben van minimaal 3 maanden, vindt de onderzoeker
12. hebben een adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:
een. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 × bovengrens van normaal (ULN) (≤5 × ULN als leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aanwezig zijn)
b. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN. Uitzondering: proefpersonen met een bekende geschiedenis van het Gilbertsyndroom en normaal direct bilirubine, AST en ALT komen in aanmerking
13. Beschikken over voldoende hematologische uitgangsparameters zoals gedefinieerd door:
een. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109 / l
b. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109 / l; proefpersonen met een stabiel aantal bloedplaatjes van 75 tot 100 × 109 / l kunnen worden opgenomen met goedkeuring van Medical Monitor
c. Hemoglobine ≥9,0 g / dL; proefpersonen met een hemoglobine ≥ 8 en <9 g / dl kunnen worden opgenomen met goedkeuring van de medische monitor
d. Bij proefpersonen die een transfusie hebben ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, moet de transfusie ≥ 14 dagen vóór aanvang van de therapie plaatsvinden om adequate hematologische parameters vast te stellen, onafhankelijk van transfusieondersteuning
14. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥30 ml / min / 1,73 m² met behulp van de modificatie van dieet bij nierziekte (MDRD) studievergelijking
15. International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij een medicijn wordt ontvangen waarvan bekend is dat het INR en aPTT verandert
16. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals beoordeeld met een echocardiogram of multiple-gated acquisitie scan (MUGA) gedocumenteerd binnen ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
17. Voor personen die kinderen kunnen krijgen, zijn de volgende bepalingen van toepassing:
een. Moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest (minimale gevoeligheid van 25 mIE / ml of gelijkwaardige eenheden bèta humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) resultaat hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Een proefpersoon met een vals positief resultaat en een gedocumenteerde verificatie dat de proefpersoon niet drachtig is, komt in aanmerking voor deelname.
b. Moet ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis van fulvestrant.
c. Moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en door te gaan tot ten minste 7 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, en, indien van toepassing, ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
d. Als seksueel actief is op een manier die kan leiden tot zwangerschap, moet consequent 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt, zoals gedefinieerd in bijlage B, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
18. Voor proefpersonen die kinderen kunnen verwekken, gelden de volgende bepalingen:
een. Moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
b. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger kan worden op een manier die tot zwangerschap kan leiden, moet u consequent 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van enig onderzoeksgeneesmiddel en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
c. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger is of borstvoeding geeft, moet u consequent een van de 2 anticonceptiemethoden gebruiken, zoals gedefinieerd in bijlage B, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van enig onderzoeksgeneesmiddel en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant.
19. De proefpersoon moet een ondertekende geïnformeerde toestemming overleggen die is goedgekeurd door een institutionele beoordelingsraad / onafhankelijke ethische commissie (IRB / IEC) voorafgaand aan het starten van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de patiënt. ziekte
20. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om de studieprocedures te volgen

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Personen met borstkanker, GEC of CRC bij wie de ziekte HER2-amplificatie / overexpressie vertoont.
2. Eerdere behandeling met HER2-gerichte therapie; personen met sereus uteruscarcinoom kunnen eerder trastuzumab hebben gekregen
3. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van de geneesmiddelformulering van tucatinib of trastuzumab (geneesmiddelsubstantie, hulpstoffen, muizenproteïnen), of enig bestanddeel van de geneesmiddelformulering van fulvestrant bij personen met HR + HER2-gemuteerde borstkanker
4. Voorgeschiedenis van blootstelling aan een cumulatieve dosis antracyclines van> 360 mg / m² doxorubicine-equivalent of> 720 mg / m² epirubicine-equivalent
5. Behandeling met een systemische antikankertherapie, bestralingstherapie of experimenteel middel binnen ≤ 3 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling of momenteel deelnemen aan een andere interventionele klinische studie.
6. enige toxiciteit hebben die verband houdt met eerdere kankertherapieën die niet zijn opgelost tot ≤ graad 1, met de volgende uitzonderingen:
een. Alopecia
b. Congestief hartfalen (CHF), dat op het moment van optreden in ernst ≤ graad 1 moet zijn geweest en volledig moet zijn verdwenen
c. Bloedarmoede, die moet zijn verdwenen tot ≤ graad 2
7. een klinisch significante cardiopulmonale aandoening heeft, zoals:
een. Ventriculaire aritmie die therapie vereist
b. Symptomatische hypertensie of ongecontroleerde hypertensie zoals vastgesteld door de onderzoeker
c. Elke voorgeschiedenis van symptomatische CHF
d. Ernstige dyspneu in rust (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] graad 3 of hoger) als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit
e. Hypoxie die aanvullende zuurstoftherapie vereist, behalve wanneer zuurstoftherapie alleen nodig is voor obstructieve slaapapneu
8. Heeft u een myocardinfarct of instabiele angina pectoris gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
9. Bekend als positief voor hepatitis B door expressie van oppervlakteantigeen. Bekend als positief voor hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie). Proefpersonen die zijn behandeld voor een hepatitis C-infectie zijn toegestaan ​​als ze een aanhoudende virologische respons van 12 weken hebben gedocumenteerd
10. Aanwezigheid van bekende chronische leverziekte
11. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), worden uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
• CD4 + T-celtelling van <350 cellen / µL
• Detecteerbare HIV viral load
• Geschiedenis van een opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
• Bij stabiele antiretrovirale therapie gedurende <4 weken
12. zwanger bent, borstvoeding geeft of een zwangerschap plant vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, en, indien van toepassing, gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant
13. Niet in staat zijn om pillen door te slikken
14. een sterke cytochroom P450 (CYP) 2C8-remmer hebben gebruikt binnen 5 halfwaardetijden van de remmer, of een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor hebben gebruikt binnen 5 dagen voorafgaand aan de behandeling
15. Heeft u andere medische, sociale of psychosociale factoren die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid of naleving van studieprocedures kunnen beïnvloeden
16. Anamnese van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van diegenen met een verwaarloosbaar risico op Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of overlijden (bijv. 5-jaars OS van ≥ 90%), zoals een adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
17. Patiënten met bekende laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) mogen geen van de volgende kenmerken hebben:
een. Alle onbehandelde hersenlaesies> 2,0 cm groot, tenzij goedgekeurd door de medische monitor
b. Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de beheersing van symptomen van hersenlaesies bij een totale dagelijkse dosis van> 2 mg dexamethason (of equivalent). Personen met een chronische stabiele dosis van ≤2 mg dexamethason (of equivalent) per dag in totaal kunnen echter in aanmerking komen, na goedkeuring door de medische waarnemer.
c. Elke hersenlaesie waarvan wordt aangenomen dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar een grotere omvang of mogelijk aan de behandeling gerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. Hersenstamlaesies). Proefpersonen die een lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die zijn geïdentificeerd door screening van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek
d. Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte zoals gedocumenteerd door de onderzoeker
e. U heeft slecht gecontroleerde (> 1 / week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen, of manifesteert neurologische progressie als gevolg van hersenlaesies ondanks op het centraal zenuwstelsel gerichte therapie

Nvt

Tucatinib 300 mg zal tweemaal daags oraal worden toegediend vanaf cyclus 1 dag 1. Trastuzumab 8 mg/kg zal intraveneus worden toegediend op dag 1 van cyclus 1 en vervolgens worden toegediend in een dosis van 6 mg/kg, elke 21 dagen vanaf cyclus 2 dag 1. Echter, als trastuzumab intraveneus werd toegediend binnen de 4 weken vóór de start van de behandeling, moet trastuzumab 6 mg/kg i.v. worden toegediend op dag 1 van cyclus 1. Fulvestrant 500 mg intramusculair toegediend elke 4 weken vanaf cyclus 1 dag 1, evenals op dag 15 van cyclus 1. Duur van de behandeling De studiebehandeling zal worden voortgezet tot onaanvaardbare toxiciteit, optreden van radiografische progressie of klinische progressie, intrekking van toestemming, overlijden of beëindiging van de studie. Als een onderzoeksgeneesmiddel (tucatinib, trastuzumab of fulvestrant) wordt stopgezet, kan de onderzoeksbehandeling worden voortgezet met de resterende onderzoeksgeneesmiddel (en).