SHERPA

PART A: Het bepalen van de aanbevolen fase 2 dosering van de combinatie van RMC-4630 en LY3214996 bij patiënten met KRASm CRC, NSCLC en PDAC. PART B: Het exploratief onderzoeken van de klinische activiteit van RMC-4630 in combinatie met LY3214996 in KRASm pancreaskanker, beoordeeld aan de hand van de Reponse Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1.

Dit is een single-center open-label fase 1/1b study. Voor het fase I gedeelte zal een standaard 3+3 design gehanteerd worden om de RP2D van de combinatie van RMC-4630 en LY3214996 te bepalen. Op basis van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek data van de fase I studie zal de RP2D bepaald worden. De fase 1b studie is een expansiecohort waarin exploratief de werkzaamheid van de gevonden RP2D getest zal worden in patiënten met KRASm pancreaskanker. In dit cohort zal ook de veiligheid, verdraagbaarheid en PK/PD verder gekarakteriseerd worden.

Onderzoekspopulatie

1. PART A: Histologisch of cytologisch bewijs van gevorderde KRAS gemuteerd NSCLC, CRC en PDAC PART B: Histologisch of cytologisch bewijs van gevorderde KRAS gemuteerd PDAC 2. Leeftijd: 18 en ouder 3. In staat en bereidwillig om geschreven toestemming te geven voor deelname 4. WHO performance status van 0 of 1 5. In staat en bereidwillig om bloedafnames te ondergaan voor farmacokinetiek en farmacodynamiek analyses. 6. In staat en bereidwillig om tumorbiopsieen te ondergaan voor start van de behandeling (of een biopsie hebben ondergaan binnen 2 maanden voor inclusie, tijdens de behandeling en na progressie van de ziekte. 7. Levensverwachting van minimaal 3 maanden, waardoor adequate follow-up van toxiciteit en evaluatie van antitumoractiviteit mogelijk is. 8. Evalueerbare ziekte (PART A en PART B) 9. De serum zwangerschapstest bij vruchtbare vrouwen moet negatief zijn (binnen 14 dagen tot registratie). Daarnaast moeten vruchtbare vrouwen toestemmen met het gebruik van effectieve contraceptiva, gedurende de gehele behandelperiode en 4 maanden na de behandeling. 10. Adequate orgaansysteemfunctie; Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. : - Part A: Geen genotypes uitgesloten - Part B: Uitgesloten genotypes: o NRAS (except G12A/C) o RASQ61 o KRASG13 o BRAF Class 1, 2, or unclassified o PIK3CA o STK11 o KEAP1 - Behandeling met RMC-4630 en/of LY3214996 binnen 30 dagen tot de eerste dosis van RMC-4630 en LY3214996 in studieverband. - Geschiedenis van andere maligniteiten: Uitzonderingen PART A: Patiënten die ziektevrij zijn for minimaal 3 jaar, patiënten met een geschiedenis van compleet verwijderde non-melanoma huidkanker en/of patiënten met indolent compleet verwijderde tweede maligniteiten komen in aanmerking. Uitzonderingen PART B: Adequaat behandelde carcinoma in situ van de cervix en adequaat behandelde basale cel carcinoma van de huid - Patienten die in het verleden behandeld zijn met gerichte geneesmiddel combinaties waarvan bekend is dat deze interfereren met de RAS/MEK/MAPK pathway. - Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. - Onbetrouwbare contraceptive methoden. Zowel mannen als vrouwen die participeren in deze studie moeten toestemmen met het gebruik van betrouwbare contraceptiva gedurende de gehele studie (adequate contraceptiva zijn: condooms, sterilisatie, andere barrière contraceptiva bij voorkeur in combinatie met condooms). - Patiënten die een zware operatie hebben ondergaan in de 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met studiegeneesmiddelen of patiënten die niet volledig hersteld zijn van de voorafgaande operatie. - Radio- of chemotherapie in de 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de studiegeneesmiddelen; behalve een palliatieve dosering van radiatie van 8 Gy, wat toegestaan is tot 1 week voorafgaand aan de start van de studie. Deze mag niet toegepast mag worden op de target lesie. - Patiënten met cardiale comorbiditeiten, ongecontrolleerde hypertensie , verlengde QT interval of patiënten die een beroerte hebben gehad 3 maanden voorafgaande aan de start van de studie. - Bekende overgevoeligheid voor een van de studiegeneesmiddelen of hulpstoffen. - Baseline diarree en/of condities die de absorptie van orale middelen kan beïnvloeden. - Toxiciteit gerelateerd aan aan eerdere behandeling > graad 1 (uitgezonderd alopecia)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. PART A: Histologisch of cytologisch bewijs van gevorderde KRAS gemuteerd NSCLC, CRC en
PDAC
PART B: Histologisch of cytologisch bewijs van gevorderde KRAS gemuteerd PDAC
2. Leeftijd: 18 en ouder
3. In staat en bereidwillig om geschreven toestemming te geven voor deelname
4. WHO performance status van 0 of 1
5. In staat en bereidwillig om bloedafnames te ondergaan voor farmacokinetiek en farmacodynamiek
analyses.
6. In staat en bereidwillig om tumorbiopsieen te ondergaan voor start van de behandeling (of een biopsie hebben ondergaan
binnen 2 maanden voor inclusie, tijdens de behandeling en na progressie van de ziekte.
7. Levensverwachting van minimaal 3 maanden, waardoor adequate follow-up van toxiciteit en
evaluatie van antitumoractiviteit mogelijk is.
8. Evalueerbare ziekte (PART A en PART B)
9. De serum zwangerschapstest bij vruchtbare vrouwen moet negatief zijn (binnen 14 dagen tot
registratie). Daarnaast moeten vruchtbare vrouwen toestemmen met het gebruik van effectieve
contraceptiva, gedurende de gehele behandelperiode en 4 maanden na de behandeling.
10. Adequate orgaansysteemfunctie;

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Part A: Geen genotypes uitgesloten
- Part B: Uitgesloten genotypes:
o NRAS (except G12A/C)
o RASQ61
o KRASG13
o BRAF Class 1, 2, or unclassified
o PIK3CA
o STK11
o KEAP1
- Behandeling met RMC-4630 en/of LY3214996 binnen 30 dagen tot de eerste dosis van RMC-4630 en
LY3214996 in studieverband.
- Geschiedenis van andere maligniteiten:
Uitzonderingen PART A: Patiënten die ziektevrij zijn for minimaal 3 jaar, patiënten met een
geschiedenis van compleet verwijderde non-melanoma huidkanker en/of patiënten met indolent
compleet verwijderde tweede maligniteiten komen in aanmerking.
Uitzonderingen PART B: Adequaat behandelde carcinoma in situ van de cervix en adequaat
behandelde basale cel carcinoma van de huid
- Patienten die in het verleden behandeld zijn met gerichte geneesmiddel combinaties waarvan bekend is dat deze interfereren met de
RAS/MEK/MAPK pathway.
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
- Onbetrouwbare contraceptive methoden. Zowel mannen als vrouwen die participeren in deze studie moeten toestemmen met het
gebruik van betrouwbare contraceptiva gedurende de gehele studie (adequate contraceptiva zijn: condooms, sterilisatie, andere
barrière contraceptiva bij voorkeur in combinatie met condooms).
- Patiënten die een zware operatie hebben ondergaan in de 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met
studiegeneesmiddelen of patiënten die niet volledig hersteld zijn van de voorafgaande operatie.
- Radio- of chemotherapie in de 4 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de studiegeneesmiddelen; behalve een
palliatieve dosering van radiatie van 8 Gy, wat toegestaan is tot 1 week voorafgaand aan de start van de studie. Deze mag niet
toegepast mag worden op de target lesie.
- Patiënten met cardiale comorbiditeiten, ongecontrolleerde hypertensie , verlengde QT interval of patiënten die een beroerte hebben
gehad 3 maanden voorafgaande aan de start van de studie.
- Bekende overgevoeligheid voor een van de studiegeneesmiddelen of hulpstoffen.
- Baseline diarree en/of condities die de absorptie van orale middelen kan beïnvloeden.
- Toxiciteit gerelateerd aan aan eerdere behandeling > graad 1 (uitgezonderd alopecia)

Patiënten lopen het risico op het ontwikkelen van toxiciteit gerelateerd aan de behandeling met RMC-4630 en LY3214996. Patiënten zullen tweemaal worden opgenomen in het ziekenhuis voor de afname van bloedmonsters voor de bepaling van het farmacokinetische profiel van RMC-4360 en LY3214996 aan begin van de studie op dag 1 en dag 15 van de eerste cyclus. Voor afname van de bloedmonsters zal een veneuze katheter geplaatst worden. Op dag 1 van alle vervolgkuren zal een bloedmonster worden afgenomen m.b.v. een venapunctie voor het bepalen van de dalspiegels van RMC-4630 en LY3214996. Toxiciteit gerelateerd aan afnemen van bloedmonsters bestaat uit blauwe plekken of in zeldzame gevallen een lichte infectie op de plek van prikken. Patiënten zal gevraagd worden om het ziekenhuis elke week te bezoeken gedurende de eerste 8 weken voor evaluatie van de veiligheid in de studie. Hierna is wordt deze periode verlengd tot elke 2 weken.

Patiënten zullen RMC-4630 (op dag 1 en dag 2, elke week) en LY3214996 (Elke dag) innemen. Aanvullend daarop wordt voor start van de behandeling, tijdens de behandeling en (optioneel) na ziekteprogressie een biopt afgenomen. Daarnaast zullen er bloedmonsters worden afgenomen voor de bepaling van de farmacokinetiek op dag 1 en dag 15 van de eerste cyclus. Verder wordt er op dag 1 van elke cyclus (28 dagen) een bloedmonster worden afgenomen voor het bepalen van de RMC-4630 en LY3214996.