SIOP HR-MB

Primaire doelstelling: - Het evalueren of de uitkomst voor kinderen, jongeren en volwassenen met HRMB is verbeterd ten opzichte van standaardbehandeling wanneer behandeld met: i) conventionele radiotherapie, ii) HART, of iii) hoge-dosis thiotepa gevolgd door conventionele radiotherapie - Het evalueren of de uitkomst kinderen, jongeren en volwassenen met HRMB verschillend is tussen twee onderhoudschemotherapie strategieën Secundaire doelstellingen: - Het bestuderen van de behandeling op de lange termijn effecten en de impact op kwaliteit van overleving, betreft neurocognitieve functie, neurologische schade, endocrine schade, gehoorschade en secundaire tumoren - Het uitvoeren van prospectieve biologische analyses in HRMB met het doel om: i) begrijpen van de onderliggende biologie van HRMB, ii) identificeren en valideren van diagnostische en prognostische biomarkers, en iii) het identificeren en valideren van mogelijke therapeutische moleculaire aangrijpingspunten en geassocieerde voorspellende biomarkers - Het uitvoeren van prospectieve quality of survival, toxiciteit en farmacogenetische studies met het doel het exploreren van klinische, patiënt en tumor factoren, en genetische varianten die gerelateerd zijn aan korte en lange termijnen effecten van de behandeling en overlevingsparameters

Een internationale, prospectieve, fase III gerandomiseerde studie naar hoog-risico medulloblastomen in patiënten vanaf 3 jaar oud met een biologisch hoog-risico profiel

Onderzoekspopulatie

Kinderen, jongeren en volwassenen met nieuw gediagnosticeerde MB met een biologisch hoog-risico profiel

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Inclusie criteria voor inclusie in de studie en R1:
- Histologisch bevestigde hoog-risico medulloblastoom (met centrale review), met de huidige geldige indeling van histologische subtypes. Hoog-risico ziekte is definieert als patiënten met het sonic hedgehog (SHH) subtype, of het non-SHH/non-Wingless-type (WNT) (groep 3 en 4) subtype medulloblastoma met tenminste één van de volgende hoog-risico factoren:
o Uitgezaaide ziekte: Chang Stage M1, M2, M3
o Grootcellig/anaplastisch medulloblastoma (zoals gedefinieerd door de WHO criteria 2016)
o Patiënten met significante resttumor (>1,5 cm2) na operatie van de primaire tumor en andere biologische risicofactoren
o Patiënten met MYC of MYCN geamplificeerde tumoren (behalve wanneer MYCN geamplificeerd groep 4 zonder andere hoog-risico factoren)
o Patiënten met SHH subtype met somatische TP53 mutaties
- Leeftijd ten tijde van diagnose is ≥3 jaar oud. De datum van diagnose is de datum van de initiële operatie
- Inzending van biologisch materiaal, inclusief fresh frozen tumor samples en bloed, in overeenstemming met nationale en internationale schema’s voor moleculaire diagnostiek van biologische markers, en voor de geassocieerde biologische studies bij dit protocol
- Niet eerder behandeld voor medulloblastoma, behalve de operatie voor tumorverwijdering, en met de uitzondering van 1 inductiechemotherapie kuur met carboplatine en etoposide voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wanneer het klinisch relevant is om direct te starten met behandeling
- Adequate leverfuncties:
o Totaal bilirubine ≤1,5 keer de upper limit of normal (ULN) voor de leeftijd, behalve wanneer bekend is dat de patiënt het Gilbert’s syndroom heeft
o ALAT en ASAT < 2,5 ULN voor de leeftijd
- Adequate nierfunctie; creatinine < 1,5 ULN
- Adequate hematologische functie; absolute aantal neutrofielen van ≥1 x 109/L; bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
- Geen significante gehoorafwijking in minimaal 1 oor (gedefinieerd als Change grade 3 of hoger)
- Medisch gezien fit genoeg om behandeld te worden volgens dit protocol
- Gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest voor meisjes in de vruchtbare leeftijd
- Patiënt akkoord gaat met het gebruik van adequate anticonceptie voor kinderen in de vruchtbare leeftijd
- Schriftelijk Informed Consent van de patiënt en/of ouders/verzorgers

Inclusie criteria voor R2:
- Patiënt geïncludeerd in de SIOP HRMB studie op moment van diagnose
- Patiënt is behandeld volgens arm A of arm B tijdens R1 van het protocol

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Exclusie criteria voor inclusie in de studie en R1:
- Patiënten met bewezen of hoge waarschijnlijkheid van kiembaan mutaties in TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2 en BRCA2 of een andere DNA repair mutatie
- Patiënten met groep 4 geamplificeerd MYCN zonder andere hoog-risico factoren
- Patiënten met β-catenin mutatie positief WNT medulloblastoma ongeacht andere risico factoren
- Patiënten met een resttumor van >1,5 cm2 na operatie van de primaire tumor en zonder andere hoog-risico factoren
- Uitgezaaide ziekte Chang Stage M4
- Hersenstam of embryonale tumoren op andere plekken in de hersenen
- Patiënten eerder behandeld voor een hersentumor of andere soort kwaadaardige ziekte
- Medische contra-indicatie voor radiotherapie of chemotherapie
- Bekende overgevoeligheid voor een van de behandelingen of hulpstoffen
- Meisjes en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Patiënten die niet regelmatig opgevolgd kunnen worden vanwege psychologische, sociale, familiaire, geografische of andere problemen
- Patiënten bij wie non-compliance met de behandeling, management van de richtlijnen of monitoring wordt verwacht

Belasting: Ten opzichte van arm A: Arm B: patiënten worden tweemaal per dag bestraald i.p.v. eenmaal. Ze zijn daardoor wel een week eerder klaar met de bestraling. Patiënten hoeven niet opgenomen te worden voor de bestraling, dit geldt ook voor patiënten in arm A. Arm C: aferese vindt tijdens een of beide inductiechemotherapie kuren, afhankelijk van hoeveel bloedstamcellen er verzameld kunnen worden tijdens de eerste kuur. Twee hoge dosis chemokuren vinden er plaats voorafgaand aan de bestraling. Tijdens deze kuren zullen de patiënten opgenomen worden in het ziekenhuis. Voor hoe lang hangt af van de ziektelast. Bestraling zal hetzelfde zijn zoals in arm A. Ten opzichte van arm D: Arm E en patiënten uit arm C: onderhoudschemotherapie kan thuis plaatsvinden. Patiënten komen alleen naar het ziekenhuis voor controles en medicatie uitgifte. Zij worden dus minder vaak opgenomen in het ziekenhuis dan patiënten uit arm D. Alle patiënten die deelnemen aan het protocol krijgen op verschillende tijdstippen (max. 4) een aantal vragenlijsten over Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. opgestuurd om in te vullen en neuropsychologisch onderzoek ondergaan op dezelfde tijdstippen. Onafhankelijk van studiearm zal bij patiënten van wie bij dag 15 na operatie het CSF positief is op tumorcellen, de CSF afname 3 tot 4 keer (afhankelijk van studiearm) herhaald worden in de loop van de studie. Risico: Het is niet zeker of patiënten in arm B met tweemaal daags bestraling meer risico hebben op bijwerkingen dan patiënten die eenmaal daags worden bestraald. Patiënten in arm C lopen meer risico op infecties tijdens de hoge dosis chemotherapie. Ook hebben zij een hoger risico op onvruchtbaarheid dan de andere patiënten in de studie. Wel zullen alle geadviseerd worden over behoud van vruchtbaarheid.

Inductie chemotherapie Carboplatine and etoposide (2 kuren van 3 weken) Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. 1: radio(chemo)therapie Arm A: conventionele radiotherapie (eenmaal daags, 6 weken) Arm B: hypergefractioneerde en versnelde radiotherapie (HART; tweemaal daags, 23 dagen) Arm C: hoge-dosis chemotherapie met thiotepa (2 kuren) gevolgd door conventionele radiotherapie Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. 2: onderhoudschemotherapie (geldt alleen voor arm A en B) Arm D: 4 AB kuren. Kuur A: vincristine, lomustine, cisplatine (1 kuur duurt 6 weken); kuur B: vincristine and cyclofosfamide (1 kuur duurt 3 weken) (totaal: 36 weken) Arm E: 6 kuren met temozolomide (1 kuur duurt 4 weken) (totaal: 24 weken) Patiënten gerandomiseerd naar arm C worden automatisch behandeld met 6 kuren temozolomide en worden dus niet gerandomiseerd voor de onderhoudschemotherapie