SIOPE ATRT01

Primaire doelstellingen Deel A: Om de non-inferioriteit te testen, zoals geëvalueerd door OS, van drie HDCT-kuren in vergelijking met focale RT plus conventionele chemotherapie als consolidatietherapie na conventionele chemotherapie bij kinderen met ATRT in de leeftijd van 12 – 35 maanden bij consolidatietherapie. Primaire doelstellingen Deel B: Om de werkzaamheid te beoordelen, zoals geëvalueerd door OS, van drie HDCT-kuren als een consolidatietherapie na conventionele chemotherapie bij kinderen met ATRT die op het moment van HDCT <12 maanden oud zijn en niet in aanmerking komen voor randomisatie binnen deel A van dit protocol, vergeleken tot historische controles. Primaire doelstellingen Deel C: Om de werkzaamheid te beoordelen, zoals geëvalueerd door algehele overleving, van RT als consolidatietherapie in combinatie met conventionele chemotherapie bij kinderen van ≥ 36 maanden met ATRT, vergeleken met historische controles. Secundaire doelstellingen Deel A: a) Om de non-inferioriteit te testen, zoals geëvalueerd door OS (5 jaar follow-up), van drie HDCT-kuren in vergelijking met focale RT plus conventionele chemotherapie b) Vergelijk de neurocognitieve uitkomst in de twee behandelarmen vóór randomisatie, 2 en 5 jaar na randomisatie, inclusief (b1) het aantonen en kwantificeren van de superioriteit van neuropsychologische prestaties bij kinderen en adolescenten met ATRT na behandeling door HDCT, vergeleken met degenen die met RT werden behandeld, (b2) identificeren van risicofactoren voor verschillen in uitkomst c) Vergelijk de kwaliteit van leven in de twee behandelarmen vóór randomisatie, 2 en 5 jaar na randomisatie d) Vergelijk EFS, PFS en OS tussen de onderzoeksarmen en met historische controles e) Vergelijk de incidentie en ernst van AE's in elk van de armen f) Vergelijk de incidentie en ernst van late effecten in elk van de armen g) Beoordeel de respons op inductiechemotherapie vergeleken met historische controles Secundaire doelstellingen Deel B: a) Beoordeel de werkzaamheid, zoals geëvalueerd door OS (5 jaar follow-up), van drie HDCT-kuren als consolidatie therapie na conventionele chemotherapie bij kinderen met ATRT die op het moment van HDCT < 36 maanden oud zijn en niet in aanmerking komen voor randomisatie in deel A van dit protocol, vergeleken met historische controles b) Beoordeel de neurocognitieve uitkomst bij diagnose, 2 en 5 jaar na diagnose in cohort c) Beoordeel de kwaliteit van leven bij diagnose, 2 en 5 jaar na diagnose in het cohort d) Vergelijk EFS en PFS met die van historische controles e) De incidentie en ernst van AE's beoordelen f) Beoordeel de incidentie en ernst van late effecten g) Beoordeel de respons op inductiechemotherapie vergeleken met historische controles. Secundaire doelstellingen Deel C: a) Beoordeel de werkzaamheid, zoals geëvalueerd door OS (5 jaar follow-up), van RT als consolidatie therapie in combinatie met conventionele chemotherapie bij kinderen van ≥ 36 maanden met ATRT, vergeleken met historische controles b) Beoordeel de neurocognitieve uitkomst bij diagnose, 2 en 5 jaar na diagnose in het cohort c) Beoordeel de kwaliteit van leven bij diagnose, 2 en 5 jaar na diagnose in het cohort d) Vergelijk EFS en PFS met die van historische controles e) De incidentie en ernst van AE's beoordelen f) Beoordeel de incidentie en ernst van late effecten g) Beoordeel de respons op inductiechemotherapie vergeleken met historische controles

De ATRT01 studie is een prospectieve, open label multicenter, internationale, umbrella studie inclusief een gerandomiseerde fase III-studie die de non-inferioriteit van 3 kuren van hoge dosis evalueert chemotherapie in vergelijking met focale radiotherapie plus standaard chemotherapie als consolidatiemaatregel na conventionele chemotherapie bij kinderen met ATRT variërend van 12 – 35 maanden op het moment van consolidatie (RT vs. HDCT).

Onderzoekspopulatie

Patiënten met de diagnose ATRT (leeftijd bij diagnose vanaf de geboorte tot 18 jaar) Arm A: kinderen met ATRT variërend van 12 – 35 maanden op het moment van consolidatie (RT vs. HDCT) Arm B: patiënten met ATRT jonger dan 12 maanden, die niet in aanmerking komen voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. volgens Deel A. Onder uitzonderlijke omstandigheden, vanwege contra-indicaties voor RT bij een kind van 12-36 maanden of zelfs ouder en tegelijkertijd aanwezigheid van Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor deel A, kan het raadzaam zijn om patiënten in deel B te behandelen. Die individuele gevallen zullen worden besproken met de onderzoekscoördinatiecommissie. Arm C: kinderen met ATRT van ten minste 36 maanden en ouder, die niet in aanmerking komen voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. in deel A en die geen contra-indicaties voor RT vertonen. Onder uitzonderlijke omstandigheden (geen HDCT mogelijk bij een kind van 12-36 maanden, bijvoorbeeld door een gebrek aan stamcellen of andere Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor Deel A) kan het raadzaam zijn om patiënten in Deel C te behandelen, ongeacht een leeftijd van 12-36 maanden. Die individuele gevallen worden besproken met de onderzoekscoördinatiecommissie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Overkoepelend onderzoek:
1. Leeftijd bij diagnose vanaf geboorte tot 18 jaar
2. Pathologie compatibel met ATRT en INI1 verlies of SMARCB1 of SMARCA4 deficiëntie bevestigd door lokale pathologie lab
3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of instemming voor studiedeelname overeenkomstig de nationale wetgeving
4. De patiënt stemt ermee in om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling (patiënten in de vruchtbare leeftijd)

Part A:
1. Aangemeld voor het overkoepelend onderzoek
2. Kreeg 3 kuren inductiechemotherapie volgens protocol en had na inductie SD of beter
3. Verwachte leeftijd 12-35 maanden op het moment van consolidatietherapie (RT of HDCT)
4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of instemming voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. volgens de nationale wetgeving
5. Pathologie ATRT bevestigd door centrale review
6. MRI (magnetic resonance imaging) en CSF-onderzoek na 3 chemokuren en, indien van toepassing, later SD of beter (centrale beoordeling –nationaal of regionaal centrum)
7. Alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) ≤3,0 x bovengrens van normaal (ULN) en bilirubine ≤1,5 x ULN
8. Creatinine ≤ 1,5 x ULN en gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) binnen leeftijdsgebonden waarden volgens nationale standaardmethoden.
9. Ejectiefractie (EF) ≥50% of fractionele verkorting (FS) ≥29% door echocardiografie

Part B:
1. Aangemeld voor het overkoepelend onderzoek
2. Kreeg 3 kuren inductiechemotherapie volgens protocol
3. Radiotherapie niet toegestaan (bijv. <12 maanden of andere contra-indicaties)
4. Komt niet in aanmerking voor de gerandomiseerde studie (deel A) (bijv. weigering van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. )
5. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of instemming voor opneming overeenkomstig de nationale wetgeving
6. Pathologie ATRT bevestigd door centrale review
7. MRI- en cerebrospinaal vloeistofonderzoek na 3 kuren chemotherapie en, indien van toepassing, later met klinisch significante gevoeligheid voor chemotherapie (centrale review– nationaal of regionaal centrum)
8. ALT of AST ≤3.0 x ULN, bilirubin ≤ 1.5 x ULN
9. Creatinine ≤ 1,5 x ULN en gemeten GFR binnen leeftijdsgebonden waarden volgens nationale standaardmethoden.
10. EF ≥50% of FS ≥29% door echocardiografie

Part C:
1. Aangemeld voor het overkoepelend onderzoek
2. Kreeg 3 kuren inductiechemotherapie volgens protocol
3. 36 maanden oud of ouder OF
4. HDCT niet mogelijk OF
5. Komt niet in aanmerking voor de gerandomiseerde studie (deel A)
6. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of instemming voor opneming overeenkomstig de nationale wetgeving
7. Pathologie ATRT bevestigd door centrale review
8. MRI (magnetic resonance imaging) en CSF-onderzoek na 3 chemokuren en, indien van toepassing, later SD of beter (centrale beoordeling –nationaal of regionaal centrum)
9. ALT of AST ≤3.0 x ULN, bilirubin ≤ 1.5 x ULN
10. Creatinine ≤ 1,5 x ULN en gemeten GFR binnen leeftijdsgebonden waarden volgens nationale standaardmethoden.
11. EF ≥50% of FS ≥29% door echocardiografie

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Deel A:
1. Eerdere of gelijktijdige tumorgerichte chemotherapie, RT of gerichte therapie, anders dan binnen de SIOPE ATRT01-studie
2. GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte bij primaire diagnose
3. Op het moment van inclusie Diarree graad 3 of erger volgens de CTCAE v5.0, indien niet onder controle ondanks optimale ondersteunende therapie
4. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, een van de volgende, indien deze niet onder controle is ondanks optimale ondersteunende zorg:
a. Aanhoudende ventriculaire tachyaritmie
b. Elke ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
5. Op het moment van inclusie bradycardie gedefinieerd als aanhoudende hartslag < 50/minuut indien niet onder controle ondanks optimale ondersteunende therapie. Screening elektrocardiogram (ECG) met een QT gecorrigeerd door Bazett's (QTcB) > 450 msec minuut indien niet onder controle ondanks optimale ondersteunende therapie
6. Pulmonale hypertensie zoals gediagnosticeerd door een kindercardioloog met indirecte (echocardiografie) of directe tekenen (pulmonale arteriedruk ≥25 mmHg)
7. Elke contra-indicatie voor een gepland medicijn voor chemotherapie volgens de samenvatting van de medische productkaart (SmPC)
8. Bekende infectie met actief hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
9. Deelname aan een ander interventioneel therapeutisch klinisch onderzoek
10. Patiënten die op coumarine gebaseerde anticoagulantia gebruiken
11. Geschiedenis van trombose of sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS)
12. Elke aanhoudende, ongecontroleerde, klinisch significante infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
13. Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 0,5 x 109/l) gedurende 6 weken vanaf het begin van de vorige chemotherapiekuur
14. Synchrone multifocale rhabdoïde tumoren
15. Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of andere hulpstoffen in een van de medische producten voor onderzoek die in de SmPC staan ​​vermeld.

Deel B:
1. Eerdere of gelijktijdige tumorgerichte chemotherapie, radiotherapie of therapie met kleine moleculen, anders dan binnen de SIOPE ATRT01-studie
2. Op het moment van inclusie Diarree graad 3 of erger volgens de CTCAE v5.0, indien niet onder controle ondanks optimale ondersteunende therapie
3. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, een van de volgende, indien deze niet onder controle is ondanks optimale ondersteunende therapie:
a. Aanhoudende ventriculaire tachyaritmie
b. Elke ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
c. Huidige bradycardie gedefinieerd als hartslag < 50/minuut
d. Screening ECG met een QTcB >450msec
4. Pulmonale hypertensie zoals gediagnosticeerd door een kindercardioloog met indirecte (echocardiografie) of directe tekenen (pulmonale arteriedruk ≥25 mmHg)
5. Elke contra-indicatie voor een gepland medicijn voor chemotherapie volgens de SmPC
6. Bekende actieve HBV-, HCV- of HIV-infectie
7. Deelname aan een ander interventioneel therapeutisch klinisch onderzoek
8. Patiënten die van cumarine afgeleide anticoagulantia krijgen
9. Geschiedenis van trombose of SOS
10. Elke aanhoudende, ongecontroleerde, klinisch significante infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
11. Neutropenie (ANC <0,5 x109/l) die 6 weken aanhoudt vanaf het begin van de vorige chemotherapiekuur
12. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere hulpstoffen in een van de in de SmPC vermelde medische producten voor onderzoek.

Deel C:
1. Eerdere of gelijktijdige tumorgerichte chemotherapie, RT of therapie met kleine moleculen, anders dan binnen de SIOPE ATRT01-studie
2. Elke contra-indicatie voor een gepland medicijn voor chemotherapie volgens de SmPC
3. Deelname aan een ander interventioneel therapeutisch klinisch onderzoek
4. Elke aanhoudende, ongecontroleerde, klinisch significante infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
5. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere hulpstoffen in een van de geneesmiddelen voor onderzoek die in de SmPC staan ​​vermeld.

Deze studie vergelijkt twee SoC-therapieën (HDCT versus RT), die de patiënten ook buiten de studie zouden hebben gekregen.

Deel A: Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 aan elke arm: HDCT-arm versus RT-arm Deel B: HDCT Deel C: RT