SIOPEN (HR-NBL2)

PRIMAIRE ONDERZOEKSDOELEN: *Rx-inductie: Vergelijking van de event-vrije overleving vanaf diagnose van twee inductie chemotherapie schema’s, GPOH en RAPID COJEC, bij patiënten met een hoog risico neuroblastoom. *Rx-HDC: Vergelijking van de event-vrije overleving vanaf randomisatie bij een single HDC met Bu-Mel versus een tandem HDC met Thiotepa gevolgd door Bu-Mel, bij patiënten met een hoog risico neuroblastoom. *Rx-radiotherapie: Vergelijking van de event-vrije overleving vanaf randomisatie van 21,6 Gy op het pre-operatieve tumorgebied versus 21,6 Gy RT gevolgd door een extra boost van 14,4 Gy op de resttumor bij patiënten met hoog riscio neuroblastoom en macroscopische restziekte na resectie en HDC. SECUNDAIRE ONDERZOEKSDOELEN: *Het beschrijven van de EFS en OS vanaf diagnose van het gehele cohort. *Het beschrijven van het effect van RAPID COJEC- en GPOH inductiechemotherapie op metastatische ziekte tijdens en na het einde van de inductie. *Het beoordelen van de correlatie tussen metastatische ziekte tijdens en na inductie chemotherapie en overleving (EFS en OS). *Het beschrijven van het effect van HDC met Bu-Mel versus Thiotepa + BuMel op progressie vrije overleving (PFS) en OS. *Het beschrijven en vergelijken van toxiciteit gerelateerd aan RAPID COJEC en GPOH inductie therapie. *Het beschrijven en vergelijken van de acute- en lange termijn toxiciteit van beide HDC armen. *Het beschrijven van de lange termijn toxiciteit van dinutuximab beta *Het onderzoek van de relatie tussen de kwaliteit van de chirurgische resectie van de primaire tumor, lokale controle en overleving. *Het onderzoeken van de impact van de radiotherapie dosis op het aantal lokale recidieven. *Het verzamelen van data over geselecteerde biomarkers, biologische en genetische kenmerken en het vergelijken van de effecten van deze biomarkers en kenmerken op de respons, event-vrije overleving, algehele survival en de incidentie van recidief/progressie.

Dit is een internationale open-label, gerandomiseerde, multicenter, fase III trial, welke drie sequentiële Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. s bevat ter beoordeling van de effectiviteit van zowel inductie- en consolidatie chemotherapie schema’s als de radiotherapie bij patiënten met een hoog risico neuroblastoom.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met een hoog risico neuroblastoom

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

R-I inclusie criteria:
-Vastgestelde diagnose hoog risico neuroblastoom
-Geen voorafgaande chemotherapie (behalve een kuur van het geldende protocol voor laag-/intermediate risico neuroblastoom)
-Vrouwen in vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest hebben voor start van de behandeling. Sexueel actieve patiënten moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandeling tot één jaar na de behandeling. Vrouwen die borstvoeding geven moeten instemmen met het stoppen van borstvoeding.
-Schriftelijke toestemming voor deelname aan de R-I Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van patiënt en/of ouders/wettelijk vertegenwoordiger.

R-HDC:
-Hoog risico neuroblastoom, BEHALVE patiënten met stadium M, 12-18 maanden oud, met alleen numerieke chromosomale veranderingen en in complete metastatische remissie aan het einde van de inductie.
-Leeftijd <21 jaar.
-Metastatische complete response of metastatische partiële response:
*Botziekte: MIBG-uptake (of FDG-PET uptake voor MIBG non-avide tumoren) complete verdwenen of SIOPEN score ≤ 3 en ten minste 50% reductie in MIBG score (of ≤ 3 botlaesies en tenminste 50% reductie in aantal FDG-PET avide botlaesies bij MIBG non-avide tumoren).
*Beenmerg ziekte: CR en/of minimale ziekte volgens internationale neuroblastoom respons criteria [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
*Andere metastatische lokalisaties: Complete response na inductie chemotherapie +/- chirurgie.
-Acceptabele orgaanfunctie en performance status:
*Performance status groter of gelijk aan 50%.
*Hematologische status: ANC >0,5 x10^9/L, bloedplaatjes > 20 x10^9/L.
*Hartfunctie: Verkortingsfractie van ≥ 28% of ejectiefractie ≥ 55% bij echocardiogram, geen klinische congestief hartfalen. Normale druk pulmonair arterie.
*Normale X-thorax en zuurstof saturatie.
*Afwezigheid van een toxiciteit ≥ graad 3.
-Voldoende afgenomen stamcellen aanwezig; tenminste vereist: 6 x10^6 CD34+ cellen/kilo lichaamsgewicht opgeslagen in 3 gescheiden fracties.
-Schriftelijke toestemming voor deelname aan de R-HDC Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van patiënt en/of ouders/wettelijk vertegenwoordiger.

R-RTx:
-Geen aanwijzingen voor ziekte progressie na HDC/ASCR.
-Interval tussen laatste ASCR en radiotherapie start tussen 60 en 90 dagen.
-Performance status groter of gelijk aan 50%.
-Hematologische status: ANC >0,5 x10^9/L, bloedplaatjes > 20 x10^9/L.
-Schriftelijke toestemming voor deelname aan de R-RTx Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van patiënt en/of ouders/wettelijk vertegenwoordiger.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. specifiek voor de R-I Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. (RAPID COJEC/GPOH):
-Obstructie van de urineafvloed
-Ernstige aritmie, harfalen, een eerder hartinfarct of acute inflammatoire hartziekte
-Ernstige perifere neuropathie.
-Demyeliserende type Charcot-Marie-Tooth syndroom
-Gehoorsbeperking
-Gelijktijdig profylactisch gebruik van fenytoïne
-Cardiorespiratoire ziekte, die contra-indicatie voor hyperhydratie vormt.

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. gemeenschappelijk voor alle Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. s (R-1, R-HDC en R-RTx):
-Niet voldoen aan een inclusiecriterium voor R-I, R-HDC of R-Tx zorgt ervoor dat de patiënt niet eligible wordt voor de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. in die therapie fase. Deze patiënten blijven in de studie en krijgen de standaard behandeling voor die fase, en deze patiënten zouden potentieel eligible zijn voor de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. in de volgende Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
-Leverfunctie: Alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN en bloed bilirubine > 1.5 x ULN (toxiciteit ≥ graad 2). Indien toxiciteit ≥ graad 2, contact opnemen met de nationaal coördinerend onderzoeker om deelname te bespreken.
-Nierfunctie: Creatinine klaring en/of GFR < 60 ml/min/1.73m² (toxiciteit ≥ graad 2). Indien GFR < 60 ml/min/1.73m², contact opnemen met de nationaal coördinerend onderzoeker om deelname te bespreken.
-Dyspneu in rust en/of saturatie <95% in lucht
-Een oncontroleerbare bijkomende ziekte of infectie, die naar mening van de onderzoeker deelname aan de studie beperkt.
-Patiënt onder voogdijschap of beperkt in zijn vrijheid door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven.
-Deelname aan een andere klinische studie met een IMP tijdens de onderzoeksbehandeling
-Gelijktijdig gebruik van gele koorts vaccin en vaccins met levende virussen of bacteriën.
-Allergie voor pinda’s of soja.
-Chronische darmontsteking en/of darmobstructie.
-Zwangere- of borstvoeding gevende vrouwen.
-Bekende overgevoeligheid voor de actieve substantie of hulpstoffen van de medicatie.
-Gelijktijdig gebruik van St. Jans-kruid (Hypericum Perforatum).

Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. -inductie: Standaardbehandeling in Nederland is inductie volgens GPOH. Van beide inductie behandelingen zijn bijwerking bekend en vergelijkbaar. Er zijn vooraf geen bekende extra risico’s. Voor Nederlandse patiënten zal loting voor de experimentele arm RAPID-COJEC een duur van inductie en ziekenhuisopname (belasting) beperken. Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. -HDC: Standaardbehandeling in Nederland is consolidatie met HD-BuMel (zonder HD-Thiotepa). Patiënten die randomiseren voor behandeling met HD-Thiotepa worden voor deze kuur ongeveer 10 dagen extra opgenomen voor behandeling en herstel. Ze maken kans op de bijwerkingen behorende bij deze behandeling. Deze bijwerkingen zijn bekend en acceptabel omdat dit mogelijk kan bijdragen aan een bijdragen aan een grotere kans op genezing in deze populatie/aandoening met een slechte uitkomst. Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. -radiotherapie: Standaardbehandeling in Nederlands is behandeling zonder boost. Patiënten die loten voor behandeling met boost maken mogelijk een iets grotere kans op bijwerkingen en late effecten. In verband met de boost zal de bestraling mogelijk enkele dagen langer duren. Lokale boost kan bijdragen aan een betere lokale controle en behandelresultaat.

Patiënten ontvangen: *INDUCTIE CHEMOTHERAPIE Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. tussen RAPID COJEC en GPOH chemotherapie *CHIRURGIE PRIMAIRE TUMOR (volgend standaard in Nederland) *CONSOLIDATIE CHEMOTHERAPIE Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. tussen single HDC Bu-Mel en tandem HDC bestaande uit Thiotepa en Bu-Mel, gevolg door autologe stamcel reïnfusie. *EXTERNE RADIOTHERAPIE PRIMAIRE TUMOR -macroscopische tumorresten: Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van dosering radiotherapie; 21,6 Gy. versus 21,6 Gy + 14,4 Gy. boost. -no macroscopic residual tumor: 21,6 Gy. op het pre-operatieve tumorbed. *ONDERHOUDSBEHANDELING MET IMMUNOTHERAPIE EN ISOTRETINOÏNE (volgens standaard in Nederland)