SORENTO

Primaire doelstelling • Beoordelen of behandeling met CAM2029 superieur is aan behandeling met octreotide langwerkende afgifte (LAR) of lanreotide autogel (ATG) wat betreft progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met niet-resectabele/metastatische en goed gedifferentieerde neuro-endocrine gastro-enteropancreastumoren (GEP-NET) Secundaire doelstellingen • Beoordelen van de superioriteit van behandeling met CAM2029 in vergelijking met een behandeling met octreotide LAR of lanreotide ATG met betrekking tot PFS op basis van de beoordeling van de lokale onderzoeker • Vergelijken van de 2 behandelingsgroepen met betrekking tot de totale overleving • Evalueren van de 2 behandelingsgroepen met betrekking tot het totale responspercentage (ORR) en het ziektecontrolepercentage (DCR) • Beschrijven van de tijd tot tumorrespons en de duur van de respons in de 2 behandelingsgroepen • Evalueren van de behoefte aan rescue-medicatie voor symptoomcontrole in de 2 behandelingsgroepen • Beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van octreotide na toediening van CAM2029 • Beoordelen van de blootstelling-responsrelatie van octreotide voor CAM2029 • Beoordelen van de toediening onder toezicht door de patiënt zelf of door de partner van CAM2029 • Evalueren van de door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO's) voor gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in de 2 behandelingsgroepen • Evalueren van de 2 behandelingsgroepen met betrekking tot de patiënttevredenheid rond de behandeling • Bevestigen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CAM2029 bij patiënten met niet-resectabele/metastatische en goed gedifferentieerde GEP-NET Verkennende doelstellingen • Beschrijven van het effect van een intensievere behandeling met CAM2029 in de open-label verlengingsperiode van de behandeling • Vergelijken van de 2 behandelingsgroepen met betrekking tot de progressievrije overleving 2 (PFS2) op basis van de beoordeling van de lokale onderzoeker • Beoordelen van het gebruik van ziekenhuismiddelen • Evalueren van de 2 behandelingsgroepen met betrekking tot de behandelingservaring • Evalueren van de 2 behandelingsgroepen met betrekking tot de indruk van de patiënt over de ernst van de ziekte • Evalueren van de 2 behandelingsgroepen met betrekking tot de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) • Beoordelen van de immunogeniciteit van octreotide bij patiënten met metastatische/niet-resectabele en goed gedifferentieerde GEP-NET

Opzet en tijdschema van het onderzoek Dit is een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek met parallelle groepen waarin de werkzaamheid van een behandeling met 20 mg CAM2029 om de 2 weken wordt vergeleken met een behandeling met het door de onderzoeker gekozen vergelijkingsmiddel, d.w.z. een behandeling met 30 mg octreotide LAR of 120 mg lanreotide ATG om de 4 weken (de vergelijkende behandelgroep) bij patiënten met gevorderde, goed gedifferentieerde GEP-NET. In de open-label, gerandomiseerde behandelingsperiode worden ongeveer 300 patiënten gerandomiseerd in 1 van de 2 behandelingsgroepen. De patiënten worden gevolgd tot ziekteprogressie optreedt en de primaire PFS-analyse wordt uitgevoerd na 194 voorvallen (d.w.z. ziekteprogressie) tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode. De patiënten die progressieve ziekte (PD) ondervinden tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode kunnen deelnemen aan een optionele, open-label verlengingsperiode van de behandeling. In deze periode worden zij eenmaal per week behandeld met 20 mg CAM2029. Na de primaire PFS-analyse (gebaseerd op de BIRC-evaluatie van PD) blijft het onderzoek open. De patiënten die nog deelnemen aan het onderzoek gaan door volgens het beoordelingsschema. De patiënten die op het moment van de primaire PFS-analyse nog steeds in de vergelijkende behandelingsgroep zitten, krijgen de mogelijkheid om over te schakelen op een behandeling met 20 mg CAM2029 om de 2 weken, als het onderzoek de primaire doelstelling haalt. De opvolging voor totale overleving eindigt ten laatste 2 jaar na de primaire PFS-analyse. De definitieve analyse van de onderzoeksgegevens wordt op dat moment uitgevoerd. Tot die einddatum worden alle beschikbare gegevens van alle patiënten geanalyseerd. Een comité voor gegevensbewaking (Data Monitoring Committee) wordt opgericht. Dit comité evalueert periodiek de veiligheidsgegevens van het onderzoek.

Onderzoekspopulatie

Onderzoekspopulatie: Volwassen mannelijke of vrouwelijke patiënten met histologisch bevestigde, vergevorderde (niet-resectabele en/of metastatische) en goed gedifferentieerde NET van vermoedelijke GEP-oorsprong. Aantal patiënten (gepland): Ongeveer 300 patiënten worden gerandomiseerd, met ongeveer 150 patiënten per behandelingsgroep.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Belangrijkste toelatingscriteria voor het onderzoek
• Mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥18 jaar oud
• Een histologisch bevestigde, vergevorderde (niet-resectabele en/of metastatische) en goed gedifferentieerde NET of GEP van vermoedelijke GEP-oorsprong
• Ten minste 1 meetbare, somatostatinereceptor-positieve* laesie volgens RECIST 1.1 vastgesteld met multifasische CT of MRI (uitgevoerd binnen 28 dagen vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. )
* Beeldvorming voor somatostatinereceptor moet binnen 3 maanden vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. worden uitgevoerd. Somatostatinereceptor-positieve laesies worden gedefinieerd als laesies met de visuele beoordeling van een uptake groter dan de lever.
• De resultaten van FDG-PET CT voor patiënten met goed gedifferentieerde Graad 3 NET (indien uitgevoerd) moeten aantonen dat FDG-gevoelige ziektegebieden ook bij de beeldvorming van de somastatinereceptoren een rol spelen
• Een ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2

Belangrijkste toelatingscriteria voor de verlengingsperiode van de behandeling
• Ziekteprogressie bevestigd door het BIRC
• Een behandeling met het IMP (CAM2029/vergelijkingsmiddel) van ten minste 6 maanden in de gerandomiseerde behandelingsperiode vóór gedocumenteerde ziekteprogressie

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Belangrijkste Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor het onderzoek
• Een gedocumenteerd bewijs van ziekteprogressie tijdens de behandeling (inclusief SSA's) voor lokaal gevorderde niet-resectabele of metastatische ziekte
• Gekende Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel
• Een opeenvolgende behandeling met langwerkende SSA's gedurende meer dan 6 maanden vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
• Carcinoïdesymptomen die resistent zijn tegen behandeling (naar het oordeel van de onderzoeker) met conventionele doses octreotide LAR of lanreotide ATG en/of tegen behandeling met dagelijkse doses van ≤ 600 µg octreotide IR
• Een eerdere behandeling met meer dan 1 cyclus (waarbij 1 cyclus staat voor behandeling van ≤ 28 dagen) van doelgerichte therapieën zoals Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-remmers (bv. sirolimus, temsirolimus of everolimus) of vasculaire endotheliale groeifactorremmers (bv. sunitinib, lenvatinib of cabozanitib) of meer dan 1 cyclus chemotherapie of behandeling met interferon voor GEP-NET
• Een behandeling van GEP-NET met transarteriële chemo-embolisatie of transarteriële embolisatie binnen 12 maanden vóór de screening
• Een eerdere radioligandtherapie (peptidereceptor-radionuclidetherapie)
• Hepatisch/pancreas-gerelateerde Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. :
○ actieve hepatitis. Patiënten zonder significante viruslast, geen acute tekenen van ontsteking en geen klinische noodzaak voor therapie zijn toegestaan, naar inzicht van de onderzoeker
○ symptomatische cholelithiasis
○ klinisch actieve of chronische leverziekte, met inbegrip van levercirrose van Child-Pugh klasse B of C
• Patiënten met diabetes die onvoldoende onder controle is, zoals blijkt uit hemoglobine A1c (HbA1c) > 8,0%
• Een cardiale voorgeschiedenis of huidige diagnose van een hartaandoening die wijst op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor patiënten die deelnemen aan het onderzoek, zoals een ongecontroleerde of significante hartaandoening, met inbegrip van de volgende aandoeningen:
○ een voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris of een coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden voor de screening
○ ongecontroleerd congestief hartfalen
• Klinisch significante hartritmestoornissen (bv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok of atrioventriculair blok van hoge graad (bv. bifasciculair blok, Mobitz type II, en atrioventriculair blok van de derde graad)
• Lange QT-syndroom, anamnese van idiopathische plotselinge dood in de familie of aangeboren lange QT-syndroom, of een van de volgende aandoeningen:
○ risicofactoren voor Torsades de Pointes, waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
○ behandeling met gelijktijdige geneesmiddel(en) met een 'bekend risico voor Torsades de Pointes' volgens www.crediblemeds.org die niet kan worden gestaakt of vervangen door veilige alternatieve geneesmiddelen gedurende ten minste 7 dagen of 5 halfwaardetijden (de langste periode is van toepassing) voor aanvang van de IMP-behandeling
○ patiënten met een QTc-interval dat is gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen bij screening
• Elke andere ernstige medische aandoening waardoor een contra-indicatie bestaat en die volgens de onderzoeker een veilige deelname van de patiënt aan het onderzoek in de weg kan staan

Belangrijkste Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor de verlengingsperiode van de behandeling
• Een onopgeloste, geneesmiddelgerelateerde, ernstige bijwerking die, naar de mening van de onderzoeker, een contra-indicatie vormt voor de behandeling met CAM2029
• Klinisch significante symptomen, medische aandoeningen, snelle klinische verslechtering of andere omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, naleving van het protocol of adequate medewerking aan het onderzoek in de weg staan of die de patiënt ervan kunnen weerhouden veilig aan het onderzoek deel te nemen

- De risico's geassocieerd met de study medicaties CAM2029, Octreotide LAR and Lanreotide ATG - Het ongemak gelinkt aan de procedures zoals bloedafnames, CT scans (en contrast), MRI (en contrast), PET-CT scan, ECG, botscan - Het ongemak van extra visites aan het studiecentrum, extra procedures en vragenlijsten Deze risico's zijn opgenomen in de patienteninformatie, en in de sectie remarks van dit formulier

Screening: De duur van de screeningsperiode bedraagt maximaal 28 dagen. Tijdens deze periode zal worden nagegaan of de patiënten in aanmerking komen. Open-label, gerandomiseerde behandelingsperiode: De patiënten die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding naar 1 van de 2 behandelingsgroepen op dag 1: • behandelingsgroep met CAM2029 (20 mg CAM2029, om de 2 weken toegediend) • vergelijkende behandelingsgroep (naar keuze van de onderzoeker; 30 mg octreotide LAR of 120 mg lanreotide ATG om de 4 weken toegediend) Tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode wordt de tumorprogressie om de 12 weken geëvalueerd. De veiligheid wordt continu geëvalueerd en bij patiënten die CAM2029 of octreotide LAR toegediend krijgen, worden plasmastalen genomen om de octreotideconcentratie te bepalen. De door de patiënt gerapporteerde tevredenheid over de behandeling wordt beoordeeld met behulp van een algemene vragenlijst en wordt vergeleken tussen CAM2029 en de vergelijkingsmiddelen. De gezondheidsgerelateerde parameters rond de levenskwaliteit worden ook aan de hand van PRO's beoordeeld. Patiënten krijgen de gerandomiseerde behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel (IMP) (CAM2029/vergelijkingsmiddel) zoals gepland, totdat een van de volgende verschijnselen zich voordoet: • ziekteprogressie zoals bevestigd door het BIRC • onaanvaardbare toxiciteit die verdere behandeling onmogelijk maakt • stopzetting van de behandeling naar het inzicht van de onderzoeker of de patiënt • verlies van opvolging • overlijden De patiënt wordt gevraagd terug te komen voor een bezoek aan het einde van de behandeling als deze de gerandomiseerde IMP-behandeling stopzet. Bezoek aan het einde van de behandeling: Het bezoek aan het einde van de behandeling moet plaatsvinden binnen 28 dagen na de datum waarop de IMP-behandeling in de gerandomiseerde behandelingsperiode is stopgezet. Het bezoek aan het einde van de behandeling wordt niet beschouwd als het einde van het onderzoek. Therapie in de volgende lijn kan worden gestart na dit bezoek, naar inzicht van de onderzoeker. Indien de patiënt de gerandomiseerde IMP-behandeling stopzette omwille van PD, hebben patiënten in beide behandelingsgroepen de keuze om de behandeling met 20 mg CAM2029 eenmaal per week te starten in een verlengingsperiode van de behandeling. Open-label verlengingsperiode van de behandeling (optioneel): Nadat het BIRC PD bevestigt tijdens de behandeling met het IMP (CAM2029/vergelijkingsmiddelen) in de gerandomiseerde behandelingsperiode, kunnen patiënten in beide behandelingsgroepen worden overgeschakeld op behandeling met 20 mg CAM2029 eenmaal per week in een verlengingsperiode van de behandeling, indien de onderzoeker van mening is dat dit gunstig is voor de patiënt. Het bezoek aan het einde van de behandeling kan hetzelfde bezoek zijn als het eerste bezoek in de verlengingsperiode van de behandeling. Tijdens deze periode wordt de tumorprogressie om de 12 weken geëvalueerd. De veiligheid wordt continu geëvalueerd en plasmastalen worden genomen om de octreotideconcentratie te bepalen. De door de patiënt gerapporteerde tevredenheid over de behandeling wordt beoordeeld met behulp van een algemene vragenlijst en de gezondheidsgerelateerde parameters rond de levenskwaliteit worden beoordeeld met behulp van PRO's. De behandeling met CAM2029 wordt voortgezet totdat de patiënten een van de volgende verschijnselen ondervinden: • ziekteprogressie zoals bevestigd door het BIRC • onaanvaardbare toxiciteit die verdere behandeling onmogelijk maakt • stopzetting van de behandeling naar het inzicht van de onderzoeker of de patiënt • verlies van opvolging • overlijden De patiënt wordt gevraagd terug te komen voor een bezoek aan het einde van de verlengingsbehandeling als deze de wekelijkse behandeling met CAM2029 stopzet. Bezoek aan het einde van de verlengde behandeling: Het bezoek aan het einde van de verlengingsbehandeling moet plaatsvinden binnen 28 dagen na de datum waarop de behandeling met CAM2029 in de verlengingsperiode van de behandeling is stopgezet. Het bezoek aan het einde van de verlengingsbehandeling wordt niet beschouwd als het einde van het onderzoek. Therapie in de volgende lijn kan worden gestart na dit bezoek, naar inzicht van de onderzoeker. Na einde behandeling: opvolging voor veiligheid, werkzaamheid en overleving