SPRINKLE

Primaire eindpunten: - Vaststellen van de PK van selumetinib na toediening van de selumetinib granule formulering. - Onderzoeken van de veiligheid en tolerabiliteit van de selumetinib granule formulering.

Dit is een fase I/II, een-arms, open-label studie voor het evalueren van de pharmacokinetiek, veiligheid/verdraagbaarheid en werkzaamheid van de Selumetinib granule formulering in kinderen met leeftijd ≥ 1 tot < 7 jaar die leiden aan Neurofibromatose type 1 (NF1) met gerelateerde symptomatische, inoperabele plexiforme neurofibromen (PN).

Onderzoekspopulatie

De doelpopulatie van interesse in deze studie zijn kinderen van ≥ 1 tot < 7 jaar oud met Neurofibromatose Type 1 (NF1) met gerelateerde symptomatische, inoperabele Plexiforme Neurofibromas (PN). Deelnemers moeten een diagnose hebben van NF1 met symptomatische, inoperabele PN waar: (a) Deelnemers moeten PN hebben en op z’n minst nog een ander diagnostisch criterium voor NF1 (Legius 2021). (b) Een PN wordt gedefinieerd als een neurofibroma die gegroeid is langs de lengte van een zenuw en kan meerdere takken en bundels omvatten. Een ruggenmerg PN omvat twee of meer levels met een connectie tussen de levels of lateraal uitstrekken langs de zenuew. Een histologische bevestiging van de PN is niet noodzakelijk in aanwezigheid van consistente klinische en radiografische bevindingen, maar moet overwogen worden als er klinische verdenking is van kwaadaardige transformatie van een PN. (c) Inoperabel wordt gedefinieerd als een PN die niet volledig chirurgisch verwijderd kan worden, zonder risico’s van substantiële morbiditeit vanwege de omhulling, of nabijheid, van vitale structuren, invasiviteit, of hoge vascularisatie van de PN; of een onacceptabel risico vanwege de verdoving, zoals beoordeeld door de onderzoeker. (d) Symptomatisch is gedefinieerd als klinisch significante symptomen of complicaties die veroorzaakt worden door de PN, zoals beoordeeld door de onderzoeker; symptomen mogen includeren, maar zijn niet beperkt tot, pijn, motor disfunctie en verminking (voorbeelden van complicaties zijn het wegdrukken van de luchtpijp door de PN, of de PN die blaasobstructie of nierstuwing veroorzaakt). Deelnemers moeten minstens 1 meetbare PN hebben en een Lansky performance status van ≥ 70, behalve voor deelnemers die gebonden zijn aan een rolstoel of een beperkte mobiliteit hebben die secundair is aan de behoefte voor mechanische ademhalingsondersteuning (zoals een luchtweg PN waar een tracheostomie of continue positive luchtweg druk voor nodig is). Zij moeten een Lansky performance van ≥ 40 hebben. Verder moeten deelnemers een BSA hebben van ≥ 0.4 en ≤ 1.09 m2 op het moment dat ze in de studie geïncludeerd worden (datum waarop de PIF getekend wordt).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met leeftijd ≥ 1 to < 7 jaar op het moment dat hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (ouder of voogd) het informed consent tekent.
- Alle deelnemers moeten gediagnosticeerd zijn met NF1 met symptomatisch, inoperabele PN waar:
a) Deelnemers PN moeten hebben en op z'n minst een ander diagnose criterium voor NF1
b) Inoperabel is gedefinieerd als een PN die niet volledig operatief verwijderd kan worden zonder een risico van substantiële morbiditeit vanwege omhulling, of nabijheid, van vitale structuren, invasiviteit, of hoge vasculariteit van de PN; of onacceptabel risico van de algemene verdoving, zoals beoordeeld door de onderzoeker
c) Symptomatisch is gedefinieerd als klinisch significante symptomen of complicaties veroorzaakt door de PN, zoals beoordeeld door de onderzoeker; symptomen kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pijn, motorische disfunctie en verminking (voorbeelden van complicaties kunnen zijn dat de PN de luchtpijp wegdrukt, of dat de PN de blaas blokkeert en hydronefrose).
- Deelnemers moeten minstens een meetbare PN hebben, gedefinieerd als een PN van minstens 3 cm in een dimensie, welke gezien kan worden op minstens 3 beeldvormende plakjes en die een redelijk goed gedefinieerde contour hebben. Deelnemers die een operatie ondergaan hebben voor wegsnijden van een PN zijn geschikt als de PN niet volledig verwijderd was en meetbaar is.
- Performance status: patiënten moeten een Lansky performance status van ≥ 70 hebben, behalve voor deelnemers die gebonden zijn aan een rolstoel of beperkte mobiliteit hebben, welke secundair is aan de behoefte voor mechanische ademhalingsondersteuning (zoals bij een luchtweg PN waarvoor een tracheotomie nodig is of continue positieve luchtweg druk), waarbij de patiënt een Lansky performance van ≥ 40 moet hebben.
- Deelnemers moeten een BSA hebben van ≥ 0.4 en ≤ 1.09 m2 bij inclusie in de studie (datum van tekenen van het informed consent).
- De wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (ouder of voogd) moet een informed consent getekend en gedateerd hebben samen met een pediatrisch onderzoeksformulier, als dit van toepassing is.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Deelnemers met bevestigde vermoedelijk kwaadaardig glioom of MPNST. Deelnemers met optische glioom die geen chemotherapie of bestralingstherapie nodig hebben zijn toegestaan.
- Geschiedenis van maligniteit, behalve als de maligniteit behandeld is met genezing als doel en waarbij de ziekte ≥ 2 jaar afwezig is voordat de eerste dosis met studie interventie toegediend wordt of met een laag potentieel risico op terugkeer van ziekte.
- Hardnekkige misselijkheid en overgeven, chronische gastro-intestinale ziekte, niet kunnen slikken van het geformuleerde product, of eerder bekende significatie darm-resectie die adequate absorptie, distributie, metabolisme of excretie van selumetinib uitsluit.
- Een levensbedreigende ziekte, medische conditie, orgaan systeem disfunctie of laboratorium bevinding die, volgens de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou kunnen brengen, de absorbtie of metabolisme van selumetinib zou kunnen onderbreken, of de studie uitkomsten onnodig in gevaar zou kunnen brengen.
- Deelnemers met klinisch significante cardiovasculaire ziekte.
- Zoals beoordeeld door de onderzoeker, ieder bewijs van ziekte (zoals ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, bekende middelmatige of ernstige leverfunctiestoornis, actieve infectie, vatbaarheid voor actieve bloeding, of niertransplantatie, inclusief iedere deelnemer met een bekende hepatitis B, hepatitis C of HIV infectie) waarbij het volgens de mening van de onderzoeker niet wenselijk is om deel te nemen aan de studie.
- Deelnemers met de volgende oogheelkundige bevindingen/condities:
• Huidig of geschiedenis van centrale sereuze retinopathie/loslating van het retinale pigmentepitheel (CSR/RPED) of occlusie van de retinale ader (RVO);
• Intraoculaire druk >21 mmHg (of ULN aangepast voor leeftijd) of ongecontroleerde glaucoom (onafhankelijk van intraoculaire druk);
• Deelnemers met een bekend glaucoom en toegenomen intraoculaire druk die geen betekenisvol zicht hebben (licht perceptie alleen of geen licht perceptie) en die geen pijn voelen gerelateerd aan de glaucoom, kunnen geschikt zijn voor deelname na discussie met de Medische Monitor;
• Deelnemers met een overige significante abnormaliteit bij oogheelkundig onderzoek moeten besproken worden met de Sponsor voor potentiële geschiktheid voor de studie;
• Oogheelkundige bevindingen die secundair zijn aan een lang-bestaande opticusglioom (zoals visueel verlies, optische zenuw verbleking of scheelzien) of lang-bestaande orbital-temporale PN (zoals visueel verlies, scheelzien) worden niet beschouwd als significante abnormaliteiten in het kader van deze studie.
- Bij onopgeloste chronische toxiciteiten met CTCAE graad ≥ 2 die geassocieerd zijn met een eerdere behandeling voor NF1-PN (behalve haar veranderingen zoals haaruitval of lichter worden van het haar).
- Deelnemers die eerder behandeld zijn geweest met een MEKi (inclusief Selumetinib) en die ziekte progressie hebben gehad, of vanwege toxiciteit gestopt zijn met de behandeling of hiervoor een dosis reductie nodig gehad hebben.
- Deelnemers die een belangrijke operatie gehad hebben binnen 4 weken voor de eerste dosering met studie interventie, met als uitzondering het chirurgisch plaatsen van vasculaire toegang. Ze mogen ook geen belangrijke operatie gepland hebben staan tijdens de behandel periode.
- Deelnemers mogen geen IMP of andere systemische NF1-PN behandeling krijgen of gehad hebben (inclusief MEKi) binnen 4 weken voor de eerste dosis met studie interventie, of binnen een periode waarin de IMP of systemische PN doel behandeling niet verdwenen is uit het lichaam (bijv. een periode van 5 'half-levens'), welke dan ook het langst is.
- Deelnemers mogen geen radiotherapie ondergaan hebben binnen zes weken voor start met studie interventie of eerder radiotherapie ondergaan zijn gericht tegen de doelwit- en niet-doelwit PN.
- Deelnemers mogen geen groeifactoren toegediend hebben gekregen binnen 7 dagen voor inclusie in de studie (datum van tekenen van ICF)
- Deelnemers mogen geen kruidensupplementen of medicatie ontvangen waarvan bekend is dat het sterke of gematigde remmers of inductoren van de CYP2C19 en CYP3A4 enzymen zijn, behalve als zulke producten op een veilige manier stopgezet kunnen worden minstens 14 dagen of 5 half-levens (degene die het langst is) voor toediening van de eerste dosering met studie medicatie.
- Deelnemers die geen MRI kunnen ondergaan en/of een contra-indicatie hebben voor MRI onderzoeken mogen niet deelnemen. Protheses, orthopedische – of tandheelkundige beugels die de volumetrische analyse van de doelwit PN op een MRI kunnen belemmeren zijn niet toegestaan.

Patienten zullen vaker naar het ziekenhuis moeten komen en de visites zullen langer zijn dan normaal. Patiënten zullen de volgende onderzoeken moeten ondergaan tijdens de studie: - Anamnese (inclusief medische voorgeschiedenis) - Lichamelijk onderzoek (inclusief standaard neurologisch onderzoek) - Vitale functies (temperatuur, hartslag, ademhalingsritme, bloeddruk, zuurstofverzadiging, meting lichaamsgewicht en lengte) - ECG - ECHO - AE/SAE beoordeling - Lansky performance status - Bloed- en urineonderzoek - Vragenlijsten: FLACC/FPS-R, GIS-pNF, GIC-pNF, Pijn medicatie survey, PedsQL - Neurologische ontwikkelingen tests - Smaak onderzoek - Bloed- en urine onderzoek - Oogheelkundig onderzoek - MRI/Röntgen van de knie (of pols) - Volumetrisch MRI (PN onderzoek) Het studiemedicijn kan ook bijwerkingen veroorzaken. Potentiële risico’s die geassocieerd zijn met selumetinib: - Gastro-intestinale effecten; diarree, misselijkheid en overgeven - Retinale toxiciteit; wazig zien (gerapporteerd in 10% van patiënten die met selumetinib behandeld zijn geweest), Centrale sereuze retinopathie (CSR), Retinaal pigment endotheliale loslating (RPED), Occlusie van de retinale ader (RVO) - Toename van de creatinine fosfokinase - Huidtoxiciteit: uitslag, acneïforme dermatitis, droge huid - Toename van LVEF - Toename van transaminase - Toename in bloeddruk - Fysieke dysplasie - Vermoeidheid - Perifeer oedeem - Stomatitis - Koorts Potentiële risico’s die geassocieerd zijn met gebruik van selumetinib in pediatrische patiënten: - (Bloed) CK toename - Maculopapuleuze uitslag - Netelroos - Vulvaire cellulitis - Afname van de ejectie fractie - Overgeven - Diarree - Misselijkheid - Droge huid - Vermoeidheid - Koorts - Acneïforme dermatitis - Hypoalbuminemie - Stomatitis - Hoofdpijn - Orofaryngeale pijn - Toename van AST - Paronychia - Jeuk - Mucositis - Dyspneu

De studie is open-label en heeft een arm; er is geen Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Deelnemers zullen selumetinib krijgen voor 25 cycli (of totdat ze voldoen aan de discontinueringscriteria). Inclusie in de initiële dosisbepalingsfase zal gestratificeerd worden op leeftijd: - Cohort 1: deelnemers van ≥ 4 en < 7 jaar oud - Cohort 2: deelnemers van ≥ 1 tot < 4 jaar oud Selumetinib zal toegediend worden afhankelijk van het BSA. De granule formulering doseringsschema die gebruikt zal worden, zal worden vastgesteld in de dosisbepalingsfase, zoals beschreven in sectie 6.1.2 op pagina 43 van het protocol en dit is samengevat in figuur 2 op pagina 16 van het protocol. Bij inclusie moeten deelnemers een BSA hebben variërend van 0,40 tot 1,09 m2; Als de deelnemers in de studie een BSA bereiken tussen 1,10 en 1,29 m2 dan worden ze aangemoedigd om over te stappen op de capsule formulering, als dit haalbaar is, hoewel de deelnemers wel de granule formulering moeten blijven gebruiken totdat ze de derde cyclus voltooid hebben.