SRA-MMB-4365

• Het primaire doel van dit onderzoek is het verder ter beschikking stellen van momelotinib (MMB) aan 3 cohorten proefpersonen die momenteel behandeld worden met MMB en die geen ziekteprogressie hebben ervaren: - Cohort 1: Studie GS-US-352-0101, proefpersonen met primaire myelofibrose (PMF) of myelofibrose post-polycythaemia vera of post-essentiële trombocytemie (Post-PV/ET MF) - Cohort 2: Studie GS-US-352-1214, proefpersonen met PMF of post-PV/ET MF - Cohort 3: Studie GS-US-352-1154, proefpersonen met PMF of post-PV/ET MF - Cohort 4: Studie SRA-MMB-301, proefpersonen met PMF of post-PV/ET MF

Dit is een open-label onderzoek voor proefpersonen met PMF, post-PV MF of post-ET MF wiens ziekte geen progressie vertoonde en die behandeling met MMB verdroegen tijdens inschrijving in een eerder klinisch onderzoek naar MMB. Proefpersonen in alle cohorten zullen de MMB-tabletten van het vorige onderzoek stopzetten en in dit onderzoek MMB-tabletten initiëren met dezelfde dosis die ze in het vorige onderzoek ontvingen.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen uit de onderzoeken GS-US-352-0101, GS-US-352-1214, GS-US-352-1154 of SRA-MMB-301 wiens ziekte geen progressie vertoonde tijdens de behandeling met MMB.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1) 1) Momenteel deelnemen aan onderzoeken GS-US-352-0101, GS-US-352-1214, GS-US-352-1154 of SRA-MMB-301
2) Stopte voor geen enkele reden de behandeling met MMB tijdens deelname aan onderzoeken GS-US-352-0101, GS-US-352-1214, GS-US-352-1154 of SRA-MMB-301
3) Negatieve zwangerschapstest op serum of urine is vereist voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zoals beschreven in bijlage 3.
4) Mannelijke proefpersonen en vruchtbare vrouwelijke proefpersonen die heteroseksuele geslachtsgemeenschap hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van protocolspecifieke anticonceptiemethode(n) zoals beschreven in Bijlage 3.
5) Elke niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of 4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Versie 4.03) in het eerdere onderzoek die naar oordeel van de onderzoeker verband houdt met eerder gebruik van MMB moet binnen de 30 dagen tussen de laatste toediening van MMB en Dag 1 van dit onderzoek ofwel opgelost zijn, teruggekeerd zijn naar graad 1, of teruggekeerd zijn naar de uitgangswaarde.
6) Elke bijwerking die onderbreking van MMB vereist in het eerdere onderzoek moet binnen de 30 dagen tussen de laatste toediening van MMB en dag 1 van dit onderzoek ofwel opgelost zijn, teruggekeerd zijn naar graad 1, of teruggekeerd zijn naar de uitgangswaarde.
7) In staat en bereid om de -protocolspecifieke bezoeken in het onderzoekscentrum af te leggen.
8) In staat zijn om het formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid zijn het te ondertekenen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1) Bekende overgevoeligheid voor MMB, voor de metabolieten ervan of voor de bestanddelen van de formulering
2) Onvolledig herstel van ingrijpende chirurgie voorafgaand aan dag 1 van dit onderzoek.
3) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
4) Aanwezigheid van perifere neuropathie ≥ graad 3 (CTCAE Versie 4.03).
5) Bekende positieve status voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
6) Bekende chronische actieve of acute virale infectie met hepatitis A, B of C.

MMB is momenteel niet goedgekeurd en wordt bestudeerd bij mensen met myelofibrose. Het innemen van MMB houdt risico's in. In een gerandomiseerd onderzoek bij mensen met myelofibrose die tot 6 maanden MMB innamen, waren de vaakst voorkomende bijwerkingen (slecht of schadelijk) bij minstens 5 van elke 100 mensen: • Sommige patiënten meldden een licht gevoel in het hoofd en blozen (rood worden van het gezicht), lage bloeddruk, misselijkheid en hoofdpijn bij inname van de allereerste dosis MMB (7%). Dit effect duurt bij de meeste patiënten doorgaans tussen 30 minuten en 3 uur en verdwijnt vaak omstreeks de tweede dag van de behandeling. • Infecties (36%) o Lage hoeveelheden witte bloedcellen kunnen het risico op infecties verhogen, zoals longontsteking, infecties van de bovenste luchtwegen, infecties van de urinewegen, infectieuze colitis (ontsteking in uw darm met diarree als gevolg) en lokale infecties. Patiënten moeten het tegen hun onderzoeksarts zeggen als ze symptomen zoals koude rillingen, misselijkheid, braken, pijn, zwakte of koorts krijgt. Als patiënten koorts krijgen wanneer hun aantal witte bloedcellen laag is, moeten ze misschien in het ziekenhuis worden opgenomen om hiervoor behandeld te worden. • Nierproblemen (d.w.z. verhoging van urinezuur [27%] en creatinine [13%]). Verhoogde resultaten op de niertests kunnen wijzen op beschadiging van de nieren. • Leverproblemen (d.w.z. verhoging van leverenzymen [22 tot 25%]). Verhoogde resultaten van de levertests kunnen wijzen op beschadiging van de lever. De arts zal toezicht houden op de laboratoriumwaarden. • Lage hoeveelheden van bepaalde bloedcellen, zoals: o Bloedplaatjes (cellen die helpen bij de bloedstolling) met als gevolg een verhoogd risico op bloeding of blauwe plekken. (19%) o Rode bloedcellen (cellen die zuurstof naar alle delen van het lichaam vervoeren) met als gevolg vermoeidheid, kortademigheid, een licht gevoel in het hoofd, versnelling van de hartslag en hartkloppingen. Patiënten kunnen ook hoofdpijn en pijn op de borst krijgen. (14%) o Er kunnen transfusies nodig zijn om de effecten van een laag aantal bloedplaatjes of een laag aantal rode bloedcellen tegen te gaan. • Diarree (18%), misselijkheid (16%), constipatie (10%), buikpijn (10%) en braken (9%). • Hoofdpijn (17%) • Licht gevoel in het hoofd (16%) • Vermoeidheid (15%) • Sensorische neuropathie in de handen en voeten (een aandoening die de zenuwen naar de armen en benen aantast). Patiënten kunnen gevoelloosheid en een tintelend gevoel in deze lichaamsdelen ervaren (10%) • Lage bloeddruk (9%) • Blauwe plekken krijgen (8%) • Kortademigheid (8%) • Hoest (8%) • Pijn in armen of benen (7%) en de gewrichten (6%) • Koorts (7%) • Opvliegers (6%) • Zwakheid (6%) Als patiënten eender welke van de volgende aandoeningen ervaren, dienen ze onmiddellijk contact op te nemen met hun onderzoeksarts. • Hoge bloeddruk (4%) • Hartfalen (d.w.z. de hartkamers kunnen niet voldoende bloed door uw lichaam pompen) (<1%) • Geelzucht (geel worden van de huid en ogen) of als patiënten een virale hepatitisinfectie oplopen. Bij patiënten die ooit een infectie met het hepatitis B-virus gehad hebben, bestaat het risico dat het virus weer de kop kan opsteken tijdens de behandeling met geneesmiddelen die hetimmuunsysteem aantasten, zoals MMB. Dit kan leverfalen of zelfs overlijden tot gevolg hebben. (<1%) • Pleurale effusie (opstapelen van vocht tussen de weefsellagen die longen en borstholte bekleden) (<1%) • Onbeholpen, ongecoördineerd stappen, dubbel zicht en/of verwarring (<1%) Bij onderzoeken waar dieren 9 maanden lang MMB kregen aan ongeveer tweemaal de hoeveelheid MMB in het bloed in vergelijking met de hoeveelheid in de onderzoeken bij mensen, werd staar waargenomen. Staar werd niet waargenomen aan lagere dosissen. Bij onderzoek onder mensen werd geen hoger percentage staar waargenomen. Patiënten moeten het echter aan hun onderzoeksarts vertellen als ze enige veranderingen in hun zicht opmerken. Mogelijkheid van interactie met andere medicatie. MMB kan invloed hebben op de reactie van he tlichaam op andere geneesmiddelen. In het bijzonder kan MMB het vermogen blokkeren van een eiwit dat BCRP genoemd wordt om andere geneesmiddelen in en uit cellen te transporteren. Andere geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de reactie van het lichaam op MMB. In het bijzonder kunnen geneesmiddelen die CYP3A-inductoren genoemd worden het bloedniveau van MMB verlagen, wat het mogelijke voordeel ervan voor de patiënt kan verminderen. De onderzoeksarts zal de patiënt informeren over eventuele medicijnen die hij/zij tijdens zijn/haar deelname aan dit onderzoek niet mag gebruiken. Vraag de onderzoeksarts gerust naar meer details over bijwerkingen. ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING Vrouwelijke deelnemers: Omdat de effecten van MMB op een ongeboren baby of een zuigeling niet bekend zijn, worden vrouwen die zwanger zijn of een kind borstvoeding geven niet tot dit onderzoek toegelaten. Informatie uit dieronderzoek suggereert dat MMB ingenomen aan dosissen die leiden tot gelijkaardige of hogere blootstelling dan de in dit onderzoek gebruikte dosis kunnen leiden tot foetaal overlijden of verminderd lichaamsgewicht, of mogelijk overlijden van de baby door blootstelling aan MMB via de moedermelk. De patient mag geen borstvoeding geven aan een baby terwijl zij de onderzoeksbehandeling neemt en voor 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel, omwille van het risico dat de baby wordt blootgesteld aan MMB dat via het lichaam in de moedermelk terechtkomt. Als de patiënt tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is geworden, moet ze stoppen met het innemen van de onderzoeksgeneesmiddelen en haar onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte stellen. De patiënt zal daarop uit het onderzoek worden verwijderd. De onderzoeksarts zal verzoeken om de zwangerschap te volgen en zal de zwangerschap aan de sponsor van het onderzoek melden. Daarnaast is het belangrijk om zwangerschap tijdens het onderzoek te vermijden. Voor dit onderzoek wordt een vrouw beschouwd als vruchtbaar, tenzij ze voldoet aan bepaalde criteria die door de onderzoeksarts gecontroleerd zullen worden. Als de patiënt een seksueel actieve vruchtbare vrouw is, moet zij tijdens het gehele onderzoek een zeer effectief voorbehoedsmiddel gebruiken vanaf het screeningbezoek, in de loop van het onderzoek en nog tot minstens 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel. Ze mag tijdens het onderzoek evenmin vertrouwen op hormoonbevattende anticonceptie als vorm van geboortebeperking. Zeer effectieve anticonceptiemiddelen voor dit onderzoek omvatten: Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap die tot zwangerschap kan leiden. Onthouding is alleen een aanvaardbare anticonceptiemethode als dit in overeenstemming is met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; OF • Spiraaltjes (IUD), met een faalpercentage van < 1% per jaar • Sterilisatie van de eileiders • Intra-uterien hormoon afgevend systeem (IUS) met een faalpercentage van < 1% per jaar • Vasectomie bij de mannelijke partner (op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is en dat de ingreep 3 maanden na de procedure als chirurgisch succesvol is bevestigd) • Eén barrièremethode [pessarium met zaaddodend middel of baarmoederhalskapje met zaaddodend middel of mannencondoom (met of zonder zaaddodend middel)] gecombineerd met één hormonale methode [orale anticonceptiepil (oestrogeen en progesteron of alleen progesteron) of transdermale pleister of injecteerbaar progesteron of implantaten van levonorgestrel of vaginale ring] • Vrouwelijke proefpersonen moeten zich ook onthouden van donatie van eicellen en in-vitro fertilisatie tijdens de behandeling en tot minstens 30 dagen na het einde van de relevante systemische blootstelling. Er kunnen zich andere, nog niet bekende bijwerkingen voordoen bij de patiënt, haar embryo of foetus als ze zwanger wordt tijdens haar deelname aan het onderzoek of nadat ze het onderzoek heeft voltooid. Als de patiënt een seksueel actieve vrouw is en zwanger kan worden, dient ze met de onderzoeksarts te overleggen om te bepalen wat het beste voorbehoedsmiddel is voor haar tijdens dit onderzoek. Informatie uit dieronderzoek suggereert dat MMB aan dosissen die leiden tot bloedniveaus van ongeveer 40 maal hoger dan de aanbevolen menselijke dosis leidt tot verminderde vrouwelijke vruchtbaarheid. Mannelijke deelnemers: Deel deze informatie met de vrouwelijke partner van de patiënt als dat wenselijk is. De effecten van MMB op de zich ontwikkelende foetus (ongeboren baby) bij mensen is niet gekend. Het is erg belangrijk dat de mannelijke patiënt anderen niet zwanger maakt en dat hij geen sperma doneert terwijl hij aan dit onderzoek deelneemt, of voor een veiligheidsperiode van 90 dagen na zijn laatste dosis onderzoeksmiddel. Het niet hebben van seks is de enige zekere manier om zwangerschap te voorkomen. Als de patiënt een man is die ervoor kiest seks te hebben met een vruchtbare vrouwelijke partner, moet hij tijdens de behandeling en tot 90 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel condooms gebruiken. Bijkomende aanbevelingen voor anticonceptie moeten ook overwogen worden als de vrouwelijke partner niet zwanger is. De mannelijke patiënt dient met de onderzoeksarts te overleggen om tijdens dit onderzoek de beste anticonceptiemethode voor hem en zijn vrouwelijke partner te gebruiken. Als de vrouwelijke partner zwanger wordt tijdens het onderzoek en 90 dagen daarna, kan het onderzoeksgeneesmiddel schadelijk zijn voor een ongeboren baby. Als de patiënt een vrouwelijke partner heeft die zwanger wordt of als hij denkt dat ze zwanger is geworden tijdens het onderzoek en 90 dagen na zijn laatste dosis onderzoeksmiddel, moet hij onmiddellijk de onderzoeksarts inlichten. Aangezien het risico voor zijn partner en de ongeboren baby niet gekend zijn, wordt aanbevolen dat zijn partner gepaste prenatale zorg krijgt. Als hij ermee instemt, wordt zijn partner gevraagd om een toestemmingsformulier te ondertekenen om openbaarmaking van medische informatie in verband met de zwangerschap toe te staan. De onderzoeksarts moet mogelijk details over dit onderzoek en de deelname eraan aan zijn partner bekend maken. De sponsor van het onderzoek en de onderzoeksarts zullen niet verantwoordelijk zijn voor de kosten in verband met de zwangerschap, de bevalling of de zorg voor het kind. Informatie uit dieronderzoek suggereert ook dat MMB aan dosissen die leiden tot bloedniveaus van ongeveer 50 maal hoger dan de aanbevolen menselijke dosis leidt tot verminderde mannelijke vruchtbaarheid, een verminderde hoeveelheid zaadcellen en verminderde beweging van de zaadcellen. Mogelijke voordelen en nadelen Het is belangrijk dat de patiënt de mogelijke voor- en nadelen goed afweegt voordat hij/zij besluit om deel te nemen. Er is geen garantie dat de patiënt persoonlijk voordeel zal behalen uit deelname aan dit onderzoek. Er wordt niet verwacht van de onderzoeksgeneesmiddelen dat ze de patiënt zijn/haar myelofibrose zullen genezen. Klinisch-wetenschappelijk onderzoek zoals dit bieden echter een manier aan artsen om uitgebreide toegang tot MMB te verschaffen aan patiënten die geen hervallen van de ziekte hebben ervaren terwijl ze behandeling met MMB kregen.

MMB-tabletten van 50 mg (zoals vereist door eerdere studiedosering), 100 mg, 150 mg of 200 mg die eenmaal daags oraal zelf ingenomen worden