STAR CNS (GB5121-2101)

Fase 1b Dosisescalatie Doelstellingen • Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van dosisverhogingen van GB5121 • Bepalen van de optimale biologische dosis (OBD) en/of maximaal getolereerde dosis (MTD), en van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van GB5121 Fase 1b Expansie Doelstellingen • Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de RP2D van GB5121 Fase 2 Doelstellingen • Beoordelen van het ORR aan de hand van de IPCG-criteria

Dit is een open-label, multicentrische, multinationale fase 1b/2-studie met dosisescalatie en -expansie van GB5121 bij volwassen patiënten met r/r PCNSL of SCNSL of PVRL, met een open-label fase 2-studie met enkelvoudig dosisniveau van GB5121 bij volwassen patiënten met r/r PCNSL.

Onderzoekspopulatie

Fase 1b-dosisescalatie Maximaal 30 patiënten met r/r PCNSL of SCNSL of PVRL krijgen het studiegeneesmiddel toegediend in de fase 1b-dosisescalatiefase via de BOIN-opzet. Per dosisniveau kunnen door middel van ‘backfill’-werving maximaal 20 extra patiënten (in totaal maximaal 60) worden geworven voor toediening van GB5121. Fase 1b-expansie Maximaal 30 patiënten met r/r PCNSL of SCNSL of PVRL krijgen het studiegeneesmiddel toegediend in de fase 1b-expansiefase. Er kan meer dan één dosisniveau worden geselecteerd voor evaluatie in de dosisexpansiefase. Fase 2 Achtenzestig (68) patiënten met r/r PCNSL krijgen het studiegeneesmiddel toegediend in fase 2.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Fase 1b Dosisverhoging en -uitbreiding:
1. Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn bij ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF) voordat wordt gestart met onderzoeksspecifieke activiteiten/procedures.
2. Patiënten moeten histologisch/cytologisch bevestigd PCNSL, primair vitreoretinaal lymfoom (PVRL) of een systemisch B-cel lymfoom beperkt tot het CZS hebben.
3. Alle patiënten moeten recidiverende/refractaire ziekte hebben en moeten alle mogelijke op het CZS gerichte standaardbehandelingen hebben gekregen of patiënten voor wie verdere standaardbehandelingen gecontra-indiceerd of afgewezen zijn.
4. Patiënten moeten met gadolinium aangekleurde MRI- of contrastversterkte CT-scans verdragen.
5. Bij patiënten met parenchymale laesies moet een baseline beeldvorming worden uitgevoerd (met gadolinium aangekleurde MRI of, indien gecontra-indiceerd, CT met contrastmiddel van de hersenen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Alleen bij patiënten met leptomeningeale ziekte moet CSV-cytologie positief zijn voor lymfoomcellen en/of moeten bevindingen bij beeldvorming consistent zijn met leptomeningeale ziekte na geïnformeerde toestemming en voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel (afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker).
6. Patiënten met parenchymale laesies moeten meetbare ziekte hebben (ziekte met ten minste één laesie ≥ 10 mm gemeten langs de grootste doorsnede) op beeldvorming (met gadolinium aangekleurde MRI of, indien gecontra-indiceerd, CT met contrastmiddel van de hersenen) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
7. Patiënten moeten een lumbaalpunctie verdragen en hier toestemming voor geven, of bij hen moet eerder een Ommaya-reservoir zijn geplaatst, tenzij klinisch gecontra-indiceerd.
8. Patiënten moeten zijn hersteld naar ≤ graad 1 toxiciteit door eerdere behandeling.
9. Wanneer beschikbaar, moeten patiënten minimaal 3 en maximaal 20 objectglaasjes hebben met niet-gekleurde, formaline-gefixeerde, paraffine-ingebedde (FFPE) coupes van de initiële weefseldiagnose, bij voorkeur voorafgaand aan opname in het onderzoek.
10. Patiënten moeten een performancestatus 0, 1, of 2 hebben volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale .
11. Patiënten moeten een adequate beenmerg- en orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Alle laboratoriumonderzoeken op orgaanfunctie voor de screening moeten worden uitgevoerd binnen 14 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling.
12. Vrouwelijke patiënten moeten voldoen aan het volgende:
a. Niet zwanger kunnen worden: bewijs voor postmenopauzale status. of
b. Indien een vrouwelijke patiënt wel zwanger kan worden, moet ze een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen. Vrouwelijke patiënten moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen gedurende ten minste 1 menstruatiecyclus voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, tijdens GB5121-behandeling en ten minste 30 dagen na de laatste dosis GB5121.
c. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben in de 72 uur vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel.
13. Mannelijke patiënten zonder gehele onthouding en hun partners die zwanger kunnen worden, moeten 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden toepassen gedurende de gehele onderzoeksperiode. Zie bijlage 4 (paragraaf 10.4) voor informatie over anticonceptie. Degenen met een partner die een hormonaal voorbehoedsmiddel gebruikt, moeten een barrièremethode toepassen (zoals eerder beschreven).
14. Zowel mannen als vrouwen moeten zich onthouden van sperma- of eiceldonatie vanaf het tekenen van het toestemmingsformulier tot en met minimaal 30 dagen na de laatste dosis GB5121 voor vrouwen en 90 dagen voor mannen.
15. Patiënten geven schriftelijk geïnformeerde toestemming voor het onderzoek waarmee ze toezeggen zich te zullen houden aan de vereisten en beperkingen vermeld in het ICF en dit protocol.

Fase 2: criteria specifiek voor fase 2, de overige criteria zijn identiek aan fase1b, criterium 7 is niet van toepassing
2. Patiënten met histologisch/cytologisch bevestigd PCNSL
5. Bij patiënten met parenchymale laesies moet een baseline beeldvorming worden uitgevoerd (met gadolinium aangekleurde MRI of, indien gecontra-indiceerd, CT met contrastmiddel van de hersenen) na geïnformeerde toestemming en voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Alleen bij patiënten met leptomeningeale ziekte moet CSV-cytologie positief zijn voor lymfoomcellen en/of moeten bevindingen bij beeldvorming consistent zijn met leptomeningeale ziekte na geïnformeerde toestemming en voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel (afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Fase 1b Dosisverhoging en -uitbreiding:
1. Patiënten die gelijktijdig andere goedgekeurde antineoplastica of antineoplastica tijdens de onderzoeksfase gebruiken.
2. Patiënten met een actieve gelijktijdige maligniteit die werkzame behandeling vereist.
3. Patiënten die allergisch zijn voor bestanddelen van het onderzoeksmiddel (paragraaf 5.1).
4. Patiënten met een bekende hemorragische diathese (bijv. ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
5. Patiënten die therapeutische anticoagulantia nodig hebben, waaronder twee plaatjesaggregatieremmers. Patiënten die therapeutische anticoagulantia, waaronder twee plaatjesaggregatieremmers, hebben gekregen, binnen 5 halfwaardetijden van het anticoagulans, of 14 dagen, afhankelijk van welke periode het langst is, voor aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die plaatjesaggregatieremmers nodig hebben, moeten worden besproken met de medisch monitor van de opdrachtgever.
6. Patiënten met significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) bij screening en actieve en significante cardiovasculaire ziekte, zoals niet onder controle gebrachte of symptomatische ritmestoornissen, congestief hartfalen, niet onder controle gebrachte hypertensie, hartklepaandoening, pericarditis of myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan screening.
7. Uitgesloten worden patiënten met een of meer van het volgende:
a. met bij baseline een opvallende verlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaald aangetoond QTc-interval > 480 ms [CTCAE-graad 2]) volgens de QT-correctieformule van Fridericia.
b. met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsades de Pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom).
c. die comedicatie gebruiken die het QT/QTc-interval verlengen (paragraaf 10.6).
8. Patiënten met een bekende geschiedenis van actieve of chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of het hepatitis B-virus (HBV), zoals vastgesteld met serologisch onderzoek.
9. Patiënten met een bekende geschiedenis van infectie met hiv.
10. Patiënten met een bekende, niet onder controle gebrachte actieve infectie.
11. Patiënten met een geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding in de 6 maanden voorafgaand aan deelname van het onderzoek.
12. Patiënten met een levensbedreigende ziekte, aandoening of disfunctie van een orgaansysteem die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of een te hoog risico oplevert voor de onderzoeksresultaten.
13. Patiënten die geen capsules of tabletten kunnen doorslikken, of met een ziekte die de maag-darmfunctie en/of de absorptie in de dunne darm aanzienlijk aantast (inclusief malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm of slecht onder controle gebrachte inflammatoire darmziekte).
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
15. Patiënten die behandeld zijn met chemotherapie, monoklonale antilichamen of gerichte antikankerbehandeling ≤ 2 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat langer is, of patiënten niet hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.
16. Patiënten die behandeld zijn met uitwendige radiotherapie (WBRT, SRS) van het CZS in de 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
17. Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor eerdere en gelijktijdige medicatie (paragraaf 5.5.3).
18. Patiënten die eerder een BTK-remmer hebben gekregen. Patiënten die eerder een BTK-remmer kregen maar om andere redenen dan ziekteprogressie zijn gestopt met de behandeling, komen wel in aanmerking.
19. Patiënten die behandeld moeten worden met > 8 mg/dag dexamethason of equivalent.
20. Patiënten die zware systemische chirurgie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek, of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke ingreep, of die van plan zijn een operatie te ondergaan binnen 2 weken van de eerste dosis onderzoeksmiddel.
21. Patiënten die eerder allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan (autologe stamceltransplantatie is GEEN reden voor exclusie).
22. CAR-T-therapie (chimere antigeenreceptor T-celtherapie) binnen 60 dagen vóór de eerste dosis GB5121 of lopende behandeling met immunosuppressiva na CAR-T-therapie op het moment van screening, klinisch significante graft-versus-host-ziekte (GVHD), of noodzaak voor behandeling met anticytokinen in verband met toxiciteit door de CAR-T-therapie; restsymptomen van neurotoxiciteit > graad 1 door de CAR-T-therapie.
23. Patiënten die een levendvirusvaccin toegediend hebben gekregen in de 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel. Voorbeelden van levendvirusvaccins zijn onder meer: vaccins tegen mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, rabiës, Bacillus Calmette–Guérin (BCG) en tyfus. Geïnjecteerde vaccins tegen seizoensgriep zijn doorgaans vaccins met geïnactiveerd virus en zijn toegestaan. Intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Goedgekeurde COVID-19-vaccins (met toestemming voor gebruik in noodsituaties en/of volledige goedkeuring) zijn toegestaan.
24. Patiënten die op dit moment deelnemen of die hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of een hulpmiddel in de onderzoeksfase hebben gebruikt in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.

Fase 2: criteria specifiek voor fase 2, de overige criteria zijn identiek aan fase1b
1. Patiënten met SCNSL of PVRL.

Risico's die verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel en de procedures worden gedetailleerd beschreven in de patienteninformatie folder en het formulier voor geïnformeerde toestemming.

Fase 1b (Dosisescalatie en Expansie) In Fase 1b Dosisescalatie is de verwachte startdosis van GB5121 10 mg tweemaal daags (BID). In de Fase 1b Expansie, zal de toegediende dosis van GB5121 de RP2D zijn die is vastgesteld in de Fase 1b Dosisescalatie. Fase 2 GB5121 aan de RP2D van Fase 1b Dosisescalatie.