SUNNIFORECAST
Algemeen
Een fase 2, gerandomiseerd, open-label onderzoek van Nivolumab gecombineerd met Ipilimumab versus standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld en vooruitstrevend (inoperabel of metastatische) niet-clear cel renaal cel carcinoom
- Leeftijd
- Enkel volwassenen
- Fase onderzoek
- Fase 2
- Bij diagnose
-
- Nierkanker
Primaire doelstellingen • Het algehele overlevingspercentage bij een behandeling van 12 maanden nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergelijken met standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld en gevorderd niet-heldercellig niercelcarcinoom. Secundaire doelstellingen • Het algehele overlevingspercentage bij een behandeling van 12 maanden nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergelijken met standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld en gevorderd niet-heldercellig niercelcarcinoom vergeleken met histologische subgroepen. • Het algehele overlevingspercentage bij een behandeling van 6 tot 18 maanden nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergelijken met standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld en gevorderd niet-heldercellig niercelcarcinoom. • De duur van de respons (DOR) voor beide armen en subgroepen. • De progressievrije overleving van nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergelijken met standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld en gevorderd niet-heldercellig niercelcarcinoom. • De mediane algehele overleving van nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergelijken met standaardzorg bij proefpersonen met eerder onbehandeld niet-heldercellig niercelcarcinoom. • Het objectieve responspercentage (ORR) schatten van nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergeleken met standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld niercelcarcinoom. Verkennende doelstellingen • Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab gecombineerd met ipilimumab versus standaardzorg. • Opsporen van de immunogeniciteit van nivolumab en ipilimumab toegediend als combinatietherapie • Onderzoeken van potentiële voorspellende biomarkers van klinische respons op de nivolumab-ipilimumab combinatie door het analyseren van de tumorsoorten en bloedmonsters op proteïnen en genen betrokken bij het reguleren van de immuunrespons (bijv. PD-1, PD-L1PD-L2, CXCL10) • De effecten onderzoeken van enkel-nucleotide polymorfieën (SNPs) in geselecteerde genen bijv. PD 1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4) op klinische eindpunten en/of het optreden van bijwerkingen. • In elke arm ziektegerelateerde symptomen onderzoeken gebaseerd op de FKSI-DRS-vragenlijst.
Opzet en duur van de studie Dit is een Fase II gerandomiseerde, open-label studie van nivolumab 3 mg/kg, gecombineerd met ipilimumab 1mg/kg elke 3 weken voor 4 doses gevolgd door nivolumab vlakke dosis van 240 mg IV elke 2 weken vs standaardzorg door gebruik te maken van de goedgekeurde dosering en het behandelplan (50 mg oraal (PO) eenmaal daags gedurende 4 weken gevolgd door een rustperiode van 2 weken, elke cyclus) bij volwassen ( 18 jaar) proefpersonen met ernstig onbehandeld en gevorderd niercelcarcinoom. Bij een aanzienlijke toxiciteit of intolerantie kan het behandelplan worden gewijzigd naar 2 weken therapie en een week onderbreking (2-1 behandelplan) ten behoeve van de onderzoeker. Er wordt verwacht dat de studie ongeveer 306 proefpersonen randomiseert met gevorderd (inoperabel en/of gemetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd) nccRCC. Niet-heldercellig RCC wordt gedefinieerd als niercelkanker met een proportie van minstens 50% niet-heldercelligweefsel in de tumor. De inclusie en randomisering is gebaseerd op het lokale pathogische bericht, maar alle soorten kankerweefsel van de primaire of gemetasteerde plaats van aandoening moeten worden gestuurd naar en beoordeeld door de centrale pathologische beoordelaar. De tumorsoorten moeten worden geclassificeerd volgens de WHO-classificatie. De proefpersonen moeten gevorderde (niet in aanmerking komend In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). voor curatieve chirurgie of bestraling of gemetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd; AJCC stadium IV) nccRCC hebben, en mogen geen voorafgaande systemische therapie voor de behandeling van gevorderd ncRRC hebben gekregen. Voorafgaande adjuvante therapie of neoadjuvante therapie is toegestaan indien deze therapie geen middel bevatte dat aanstuurt op VEGF of VEGF-receptoren en ten minste 6 maanden voor de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. was beëindigd. De proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd en gestratificeerd door de IMDC-prognosescore (0 vs. 1-2 vs. 3-6) en histologie (papillaire vs. niet-papillaire ncRCC). De proefpersonen worden gerandomiseerd naar arm A (nivolumab 3 mg/kg IV gecombineerd met ipilimumab 1 mg/kg IV elke 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg IV elke 2 weken) of arm B (sunitinib door de goedgekeurde dosering te gebruiken en het behandelplan van 50 mg oraal eenmaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken, continu). Er worden geen dosisverhogingen of dosisreducties toegestaan voor nivolumab of ipilimumab wegens gebrek aan werkzaamheid en mogelije cross-overeffect Voor sunitinib wordt een verlaging van de dosering wegens toxiciteit toegestaan volgens het goedgekeurde productetiket. Maximaal 2 dosisreducties van sunitinib in stappen van 12,5 mg zullen worden toegestaan. De proefpersonen worden beoordeeld volgens de respons (RECIST 1.1) d.m.v. CT of MRI te beginnen 12 weken (± 1 week) vanaf de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. en continu elke 12 weken (± 1 week) voor de eerste 13 tot progressie of stopzetten van de behandeling of einde van de klinische studie, als dit een latere datum is). Wegens gebrek aan werkzaammheid en mogelijk cross-overeffect worden voor sunitinib geen dosisverhogingen toegestaan. De proefpersonen wordt toegestaan de combinatie van nivolumab + ipilimumab opnieuw te verhogen als ze minder dan 4 toedieningen ipilimumab voor in het totaal 4 toedieningen (met inbegrip van de inductiefase) òf de studiemedicatie voort te zetten na de initiële RECIST 1.1.-gedefinieerde progressie door de onderzoeker om klinisch voordeel en tolerantie van het studiemedicatie te ontlenen. Deze proefpersonen dienen de studiebehandeling te staken als verdere progressie gedocumenteerd is. Deze studie bestaat uit 3 fasen: screening, behandeling en follow-up. Screeningfase: • Begint met het vaststellen van de eerste criteria waaraan de proefpersoon moet voldoen en het ondertekenen van de formulieren voor geïnformeerde toestemming • Monsters voor de centrale pathologie: • Het tumorweefsel moet naar het centrale laboratorium worden gestuurd voor een onafhankelijke en uniforme centrale histologische bepaling en analyse van de biomarkers. Dit dient te geschieden meteen na opneming van de patiënt in de studie. Indien er niet voldoende tumorweefsel aanwezig is vóór de start van de screeningfase, moeten de proefpersonen erin toestemmen dat bijkomend tumorweefsel wordt ontnomen, anders kunnen de patiënten niet deelnemen. Ten minste twee tumorpreparaten en alle gekleurde objectglaasjes zouden verkieslijker zijn. Met uitzondering van twee tumorpreparaten worden alle weefselsamples na de analyse ervan teruggestuurd. Gewoonlijk ontvangen de onderzoekers het centrale pathologische bericht binnen 6 werkdagen. • 2 PAXGen ccf DNA bloedbuisjes, elk 5 - 10 ml, kunnen met de normale post worden verstuurd. • 1 PAXGen RNA bloedbuisje, 5 - 10 ml, moet worden bewaard bij -20/-70°C en op droog ijs worden verstuurd. • 1 PAXGen DNA bloedbuisje, 5 - 10 ml, kan met de normale post worden verstuurd. • 2 standaard serumbuisjes, elk met 5 ml, moeten worden gecentrifugeerd en bewaard in gelijke delen van 1 ml bij -80°C en op droog ijs worden verstuurd. • Vóór de toediening van de studiemedicatie dient een negatieve zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden, te worden gedocumenteerd. • De proefpersoon is ingeschreven d.m.v. een definitieve aanmelding per fax, waaronder de e-mail ter bevestiging van de pathologisch bepaling, een kopie van de lokale pathologische diagnose en een e-mail ter bevestiging van bloedmonsters (Engels). De lokale pathologische diagnose kan voldoende zijn voor de opneming in de studie als het centrale pathologische evaluatieverslag niet binnen 6 werkdagen beschikbaar is. • Het centrum ontvangt de bevestiging van aanmelding en de bevestiging van randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. per e-mail of fax. Behandelingsfase: • Begint met de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. oproep aan het studiecentrum per fax. De proefpersonen worden gerandomiseerd bij ofwel de nivolumab gecombineerd met ipilimumar arm (arm A) of de standaardzorg arm (arm B). • Tijdens de behandelingsfase dient bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve zwangerschapstest te worden gedocumenteerd. • Binnen de 5 dagen na de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. dienen de proefpersonen de eerste dosis van de studiemedicatie te ontvangen (Dag 1 van Cyclus 1). • Laboratoriumonderzoek (tijdens de studie) (Cyclus 2 en later) dient binnen 72 uur voor de dosering te worden verrricht. • Bijwerkingen moeten bij elk kliniekbezoek (ziekenhuisopname) worden gedocumenteerd. Bloedmonsters worden genomen volgens het schema in rubriek 7. • De dosering van de studiemedicatie kan wegens toxiciteit worden vertraagd. • Er wordt ervan uitgegaan dat elke cyclus tijdens de behandelingsfase 6 weken zal duren, behalve als er vertragingen zijn. Voor proefpersonen in de nivolumab + ipilimumab arm (arm A). • Inductiefase nivo/ipi: nivolumab (3 mg/kg) en ipilimumab (1 mg/kg) worden elke 3 weken toegediend tot een totaal van 4 doses • Onderhoudsfase nivo/ipi: nivolumab (3 mg/kg) en ipilimumab (1 mg/kg) worden elke 3 weken toegediend tot een totaal van 4 doses Voor proefpersonen in de sunitinib arm (arm B) Begin Cyclus 1: • Sunitinib wordt met 50 mg dagelijks oraal toegediend gedurende 4 weken, gevolgd door 2 weken behandelingspauze Voor alle proefpersonen, onafgezien de arm: • De behandelde proefpersonen worden beoordeeld volgens de respons d.m.v. CT of MRI volgens de RECIST 1.1 richtlijnen te beginnen 12 weken (± 1 week) vanaf de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. en continu elke 12 weken (± 1 week) tot progressie of stopzetten van de behandeling of einde van de klinische studie, als dit een latere datum is). De patiënten dienen dezelfde beeldvorming (CT of MRI) te krijgen voor de follow-up. Deze behandelingsfase eindigt als de proefpersoon met de onderzoeksmedicatie stopt. Follow-up fase • Begint wanneer het besluit is genomen om voor een proefpersoon de studiemedicatie stop te zetten (geen verdere behandeling met studiemedicatie). • Proefpersonen die de behandeling staken voor andere redenen dan tumorprogressie, zullen een verdere beoordeling van de tumor om de 12 weken krijgen tot de tumorprogressie is gedocumenteerd of de studie is stopgezet, naargelang van wat zich het eerst voordoet. • De proefpersonen worden opgevolgd voor geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten, tot deze toxicititeiten verdwijnen, tot beginwaarde terugkeren of wanneer geacht wordt dat ze onomkeerbaar zijn. Alle bijwerkingen worden minstens 30 dagen gedocumenteerd na de laatste dosering. • Na afloop van de eerste beide follow-ups, worden de proefpersonen elke 3 maanden opgevolgd voor overleving (kan d.m.v. een telefoontje). • PRO-instrumenten worden vervolledigd volgens het schema. De totale duur van de studie vanaf het begin van de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. tot de slotanalyse van de overleving wordt geschat op 4,5 jaar (36 maanden vanaf de opbouw + 18 maanden follow-up), uitgaande van een vast opbouwpercentage van 8-9 testpersonen per maand. De aanmeldingen worden gestopt als circa 306 proefpersonen zijn gerandomiseerd. Gerandomiseerd, maar niet behandelde patiënten worden vervangen. De studie wordt stopgezet 18 maanden nadat de laatste patiënt werd opgenomen. Bijkomende overlevingsfollow-up kan tot 3 jaar na het einde van de studie worden voortgezet.
- Onderzoeksgebied
- therapie, veiligheid, werkzaamheid
- Soort onderzoek
- interventie-onderzoek Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.
Onderzoekspopulatie
Bekijk alsjeblieft de inclusie en uitsluitingscriteria Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert.
Inclusiecriteria: Je mag meedoen als
1. Ondertekende schriftelijke ge?nformeerde toestemming
a) De proefpersonen moeten een IRB/IED-goedgekeurd en gedateerd toestemmingsformulier hebben ondertekend overeenkomstig de regelgevende richtlijnen en die van de instelling. Dit dient te gebeuren voor het opmaken van eventuele protocolgerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale zorg van de proefpersoon.
b) De proefpersonen moeten bereid en in staat te zijn afspraken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van de studie na te komen.
2. Doelpopulatie
a) Histologische bevestiging van een niet-heldercellig niercelcarcinoom met ten minste 50% niet-heldercellige componenten overeenkomstig de actuele WHO-classificatie.
b) Gevorderde (niet vatbaar voor curatieve chirurgie of bestraling) of uitgezaaide niercelkanker (AJCC stadium IV).
c) Karnofsky > 70%
d) Meetbare aandoening conform RECIST v 1.1 gedocumenteerd door een Engels radiologierapport
e) Tumorweefsel (FFPE- gearchiveerd of onlangs verkregen) moet beschikbaar zijn en naar de centrale pathologische overzoeker gestuurd worden voor de bevestiging van de diagnose. (Aantekening: Fine Needle Aspiration [FNA] en monsters van botmetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n zijn niet toegelaten).
f) Pati?nten met alle risicocategorie?n worden tot de studie toegelaten. De pati?nten worden gestratificeerd voor papillaire of niet-papillaire niet-heldercellige histologie en IMDC-risicoscore. De pati?nten worden gecategoriseerd volgens een goede prognose versus een intermediaire prognose versus een slechte prognose status bij de registrering overeenkomstig de criteria van het International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC).
i. KPS gelijk aan 70%
ii. Minder dan 1 jaar vanaf diagnose tot randomisatie
Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
iii. Hemoglobine minder dan de lage bovengrens van normaal (LLN)
iv. Gecorrigeerde calciumconcentratie hoger dan de hoogstgrens van normaal (ULN)
v. Absoluut aantal neutrofielen hoger dan hoogstgrens van normaal
vi. Aantal bloedplaatjes groter dan hoogstgrens van normaal
Indien geen enkel van de bovengenoemde factoren aanwezig is, dan komen de proefpersonen alleen in aanmerking voor de cohort met een goede prognose, als er 1-2 factoren aanwezig zijn, voor die met een intermediaire prognose en > 3 factoren voor die met een slechte prognose.
3. Leeftijd en reproductiestatus
a) Mannen en vrouwen, ? 18 jaar
b) Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve serum of urine zwangerschaptstest voorwijzen (minimum gevoeligheid 25 IU/L of gelijkwaardige eenheden van HCG) 24 uur voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
c) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
d) Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten erin toestemmen contraceptie te gebruiken tijdens een periode van 30 dagen (de duur van een ovulatiecyclus) plus de tijd die het geneesmiddel voor onderzoek nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab bedragen respectievelijk wel 25 dagen en 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van het actieve metaboliet van sunitinib bedraagt wel 110 uur. De terminale halfwaardetijd van andere standaardzorgmiddelen moet worden afgeleid van de productinformatie.
i. Vrouwen die zwanger kunnen worden en gerandomiseerd werden voor nivolumab + ipilimumab moeten een effectieve anticonceptie gebruiken om gedurende 23 weken een zwangerschap te vermijden (30 dagen plus de tijd die nivolumab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosering van het geneesmiddel voor onderzoek.
ii. Vrouwen die zwanger kunnen worden en gerandomiseerd werden voor sunitinib moeten een effectieve anticonceptie gebruiken om gedurende 8 weken een zwangerschap te vermijden (30 dagen plus de tijd die het actieve metaboliet van sunitinib nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan).
e) Mannen die sexueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden moeten erin toestemmen om gedurende een periode van 90 dagen (duur van sperma turnover) voorbehoedsmiddelen te gebruiken, plus de tijd die het geneesmiddel voor onderzoek nodig heeft voor vijf halfwaardetijden. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab bedragen respectievelijk wel 25 en 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van het actieve metaboliet van sunitinib bedraagt wel 110 uur.
i. Mannen, die gerandomiseerd werden voor nivolumab gecombineerd met ipilimumab, die sexueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten blijven voorbehoedsmiddelen gebruiken gedurende 31 weken (90 dagen plus de tijd die nivolumab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosering van het geneesmiddel voor onderzoek.
ii. Mannen, die gerandomiseerd werden voor standaardzorg, die sexueel actief zijn moeten met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten blijven voorbehoedsmiddelen gebruiken gedurende 16 weken (90 dagen plus de tijd nodig voor de actieve metabolieten van standaardzorgmiddelen om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosering van het geneesmiddel voor onderzoek.
f) Azo?spermische mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, die niet voortdurend heterosexueel actief zijn, hoeven geen anticonceptie te gebruiken. De vrouwen moeten echter wel een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in deze rubriek.
De deelnemers moeten erin toestemmen om minstens 2 voorbehoedsmiddelen te gebruiken, waarbij de ene methode erg effectief is en de andere methode ofwel erg effectief of minder effectief is zoals hierna opgesomd.
Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als
1) Alle actieve hersenmetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n met noodzaak voor behandeling met systemische corticosteroïden. Baseline MRI-scans van de hersenen is vereist bij patiënten met klinische tekens van mogelijke CZS-betrokkenheid binnen de 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie
Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
.
2) Tumors met een heldercellige component van > 50%.
3) Voorgaande systemische therapie met VEGF- of VEGF-receptor doelgerichte therapie (met inbegrip van, maar niet beperkt tot sunitinib, pazapanib, axitinib, tivozanib, en bevacizumab) of eerdere therapie met een mTOR-remmer of cytokines.
4) Eerdere therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, of anti CTLA 4 antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co-stimulatie of checkpoint paden .
5) Elke actieve of recente voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte of recente voorgeschiedenis van een syndroom met een noodzaak voor systemische corticosteroïden (> 10 mg per dag prednison equivalent) of auto-immuunsuppressieve geneesmiddelen behalve voor syndromen waarvan niet verwacht werd dat ze bij afwezigheid van een externe trigger zouden terugkeren. Proefpersonen met vitiligo or type I diabetes mellitus of residuaal hypothyroïdisme wegens auto-immune thyroïditis die enkel een hormoonvervangende therapie nodig hebben, mogen zich aanmelden.
6) Elke aandoening die een systematische behandeling met corticosteroïden vereist (> 10 mg per dag prednison equivalent) of andere auto-immuunsuppressieve geneesmiddelen binnen de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie. Geïnhaleerde steroïden en adrenaline vervangende steroïde doses (> 10 mg per dag prednison equivalent) zijn toegelaten bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
7) Ongecontroleerde adrenaline-insufficiëntie.
8) Lopende symptomatische hartritmestoornissen, ongecontroleerde voorkamerfibrillatie of voortduren van het Fridericia gecorrigeerd QT (QTcF) interval gedefinieerd als > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen, waarbij QTcF = QT / 3√RR.
9) Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (systolic blood pressure = SBP) van ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk (diastolic blood pressure =DBP) van ≥0 mmHg), ongeacht bloeddrukverlagende behandeling.
10) Een voorgeschiedenis waaronder een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden van inschrijving: angioplastie of stenting, myocardinfarct, instabiele angina, coronaire by-pass-operatie (CABG- Coronary Artery Bypass Graft), symptomatische perifere vasculaire aandoening, klasse III of IV zoals gedefinieerd door de New York Heart Association.
11) Een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval (VIA) [transient ischemic attack (TIA)] binnen de laatste 12 maanden.
12) Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) behalve indien voldoende behandeld met laagmoleculair heparine.
13) Een voorgeschiedenis van longembolie binnen de laatste 6 maanden, behalve indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met laagmoleculair heparine gedurende minstens 6 weken.
14) Een voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen de laatste 6 maanden.
15) Ernstige niet-genezende wonde of zweer.
16) Bewijs van actieve bloeding of gevoeligheid voor bloeding, of medisch significante bloeding binnen 30 dagen voorafgaand aan de studie.
17) Alle vereisten voor anticoagulantia, behalve voor laagmoleculair heparine.
18) Een vorige maligniteit die 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek actief was, met uitzondering van lokale geneesbare kankers die kennelijk waren genezen, zoals basaal of squameus celcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker of kanker in de prostaat, baarmoeder of borst.
19) Een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntie-syndroom (aids).
20) Elke positieve test op hepatitis B of hepatitis C virus, die wijst op een acute of chronische infectie.
21) Bekende medische aandoeningen (b.v. een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis) die, volgens de mening van de onderzoeker het risico zou verhogen dat gepaard gaat met de deelname aan de studie of de toediening van het studiemedicatie of de interpretatie van de studieresultaten.
22) Zware operatie (b.v. nefrectomie) minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie.
23) Anti-kankertherapie minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie of palliatieve, focale radiotherapie minder dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie.
24) De gelijktijdige toediening van CYP3A4 inductoren of sterke CYP3A4 remmers.
25) De verslechtering van de gastro-intestinale functie of de gastro-intestinale aandoening die de absorptie van sunitinib significant kan veranderen (bijv. malabsorptieve aandoening, ulceratieve aandoening, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of kleine darmresectie).
26) Overgevoeligheid voor sunitinib of een van de hulpstoffen
27) Linker ventriculaire ejectie fractie (LVEF) minder dan de LLN zoals beoordeeld door echocardiografie of multigated acquisitie (MUGA) scan.
28) Een van de volgende laboratorium test bevindingen:
i. WBC < 2,000/mm3
ii. Neutrofiele < 1,500/mm3
iii. Bloedplaatjes < 100,000/mm3
iv. AST or ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN Als lever metastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n aanwezig zijn)
v. Totaal bilirubine > 1.5 x ULN (met uitzondering van personen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine kan hebben < 3.0 mg/dL)
vi. Serum creatinine > 1.5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring < 40 mL/min (gemeten of berekend door de formule van Cockroft-Gault):
29) Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie aan een monoclonal antilichaam.
30) proefpersonen die zijn onbevoegd om te begrijpen en het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
Zie punt K studie ontwerp, E.9 en SPC van Ipilimumab, Nivolumab en Sunitinb.
niet van toepassing