SunRISe-1 (17000139BLC2001)

Het doel van dit onderzoek is om het totale complete response (CR-) percentage te beoordelen bij deelnemers behandeld met TAR-200 in combinatie met cetrelimab (groep 1), of alleen TAR-200 (groep 2), of alleen cetrelimab (groep 3) met carcinoom in situ (CIS), met of zonder concomitante hooggradige Ta- of T1-papillaire ziekte.

Dit is een open-label-multicenteronderzoek met parallelle groepen naar de doeltreffendheid en veiligheid van intravesicaal TAR-200 in combinatie met systemisch cetrelimab bij deelnemers met hoog-risico NMIBC (CIS met of zonder papillaire ziekte) die niet reageren op eerdere intravesicale Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-therapie die ofwel niet in aanmerking komen voor radicale cystectomie (RC) of die hebben verkozen om dat niet te ondergaan. Alle ingeschreven deelnemers hebben bevestigde CIS bij inschrijving en worden gestratificeerd op basis van de aan- of afwezigheid van concomitante papillaire ziekte. Er zijn drie cohorten in dit onderzoek: Cohort 1 TAR-200 in combinatie met cetrelimab; cohort 2 alleen TAR-200; of cohort 3 cetrelimab alleen. Dit onderzoek bestaat uit 3 perioden: screeningsfase (maximaal 30 dagen); behandelingsfase (maximaal 2 jaar); opvolgingsfase (maximaal 5 jaar). De totale duur van het onderzoek is maximaal 5 jaar. Doeltreffendheid, veiligheid, farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) en biomarkers worden beoordeeld op gespecificeerde tijdpunten tijdens dit onderzoek.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Er zal een totale steekproefgrootte van 200 deelnemers nodig zijn.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch bevestigde diagnose van hoog-risico, niet-spierinvasief urotheelcarcinoom in situ (CIS; Tis) [AJCC, 2017], met of zonder papillaire ziekte (T1, hooggradige Ta) binnen 12 maanden na voltooiing van geschikte BCG-therapie. Gemengde histologische tumoren zijn toegestaan als urotheeldifferentiatie (overgangscelhistologie) overheerst (bijv. <20% variant histologisch subtype). De aanwezigheid van neuro-endocriene, micropapillaire, zegelringcel-, plasmacytoïde- of sarcomatoïde kenmerken zullen een deelnemer echter ongeschikt maken. Voor deelnemers met een invasie van lamina propria (T1) bij de screeningbiopsie/TURBT, moet muscularis propria aanwezig zijn om MIBC uit te sluiten.
- Zichtbare papillaire ziekte moet volledig gereseceerd (afwezig) zijn voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. (residuele CIS aanvaardbaar) en gedocumenteerd worden bij de screeningcystoscopie.
- Deelnemers mogen niet in aanmerking komen voor of ervoor gekozen hebben geen radicale cystectomie te ondergaan.
- Hoog-risico NMIBC die niet reageert op BCG na behandeling met geschikte BCG-therapie, gedefinieerd als minimaal 5 van 6 dosissen van een inductiekuur (geschikte inductie) plus 2 van 3 dosissen van een onderhoudskuur, of 2 van 6 dosissen van een tweede inductiekuur.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van 0, 1 of 2.

Voor meer inclusie criteria wordt verwezen naar het protocol

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Histologisch bevestigd, spierinvasief, lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of metastatisch urotheelcarcinoom (d.w.z. T2, T3, T4 en/of stadium IV).
- Gelijktijdige extra-vesicale (d.w.z. urethra, urineleider of nierbekken) niet-spierinvasieve overgangscelcarcinoom van het urotheel.
- Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met auto-immuunaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen (bv. huidaandoeningen zoals vitiligo, psoriasis, alopecie) of aandoeningen waarvoor hormonale vervangingstherapieën nodig zijn, zoals diabetes mellitus type 1 of hypothyreoïdie, mogen zich inschrijven.
- Bekende actieve hepatitis B- of C-infectie (bijvoorbeeld deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie maar normale polymerase-kettingreactietest voor hepatitis C en deelnemers met hepatitis B en positieve HbsAg-antilichamen zijn toegestaan).
- Eerdere therapie met een anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD-1), anti-PD-ligand 2 (L2) -middel of met een middel gericht op een andere co-remmende T-celreceptor.

Voor meer exclusie criteria wordt verwezen naar het protocol

Van de systemische en lokale toediening van gemcitabine is bekend dat het actief is bij overgangscelcarcinoom van het bovenste en onderste urogenitale kanaal. Er is een brede menselijke ervaring met intravesicaal gemcitabine bij de behandeling van patiënten met niet-spierinvasief overgangscelcarcinoom aan alle risico's. Deze onderzoeken hebben aangetoond dat langdurige aanwezigheid en herhaalde blootstelling aan intravesicaal gemcitabine resulteren in betekenisvolle respons. Lopende klinische onderzoeken naar TAR-200 bij meer dan 60 patiënten verschillende stadia van orgaanbeperkt urotheelcarcinoom hebben een goede verdraagbaarheid van intravesicale dosering aangetoond. De veiligheid en doeltreffendheid van cetrelimab bij immuungevoelige gevorderde kankers bleek consistent te zijn met die van andere bekende anti-PD-1-antilichamen. Rekening houdend met de maatregelen die genomen worden om risico's voor deelnemers aan dit onderzoek te minimaliseren, zijn de mogelijke vastgestelde risico's in verband met TAR-200 in combinatie met cetrelimab gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die kunnen worden geboden aan deelnemers met NMIBC die niet reageren op BCG en die niet in aanmerking komen voor radicale cystectomie of dit weigerden.

Voor cohort 1 wordt er voor tot de eerste 24 weken om de 21 dagen een dosis TAR-200 toegediend. De dosering van TAR-200 zal daarna elke 12 weken plaatsvinden tot en met week 96 (onderzoeksjaar 2). Cetrelimab wordt zal ook worden toegediend. Voor cohort 2 wordt TAR-200 voor tot de eerste 24 weken in het onderzoek om de 21 dagen toegediend. De dosering van TAR-200 zal daarna elke 12 weken plaatsvinden tot en met week 96 (onderzoeksjaar 2). Voor cohort 3 zal Cetrelimab worden toegediend.