SunRISe-4

2. Doelstelling van het onderzoek (in het Nederlands): Het hoofddoel van dit onderzoek is het bepalen van de antitumoreffecten van TAR-200 in combinatie met cetrelimab en alleen cetrelimab.De secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van maximaal 4 doseringscycli met TAR-200 in combinatie met cetrelimab en alleen cetrelimab voorafgaand aan RC en om de recidiefvrije overleving (RFS) te bepalen bij deelnemers die TAR-200 krijgen in combinatie met cetrelimab en alleen cetrelimab.

3. Onderzoeksopzet (in het Nederlands):Dit onderzoek is een fase 2, open-label, gerandomiseerd onderzoek met parallelle groepstoewijzing in meerdere centra naar TAR-200 in combinatie met cetrelimab (cohort 1) en alleen cetrelimab (cohort 2) bij deelnemers met MIBC die gepland zijn voor radicale cystectomie en die niet in aanmerking komen voor op platina gebaseerde neoadjuvante chemotherapie of deze weigeren. Het onderzoek bestaat uit een screeningsfase, behandelingsfase en opvolgingsfase. Het onderzoek duurt in totaal 2 jaar en 6 maanden. De werkzaamheid en veiligheid zullen op specifieke tijdstippen tijdens dit onderzoek worden beoordeeld.

Onderzoekspopulatie

4. Onderzoekspopulatie (in het Nederlands):In het onderzoek worden mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder met bevestigde MIBC ingeschreven. Naar verwachting zullen in totaal 160 deelnemers in het onderzoek worden ingeschreven.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. : - Histologisch bewezen, cT2-T4a N0, M0 infiltrerend urotheelcarcinoom van de blaas. De eerste diagnose moet binnen 90 dagen voor de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. datum zijn gesteld. Deelnemers met variante histologische subtypes (bv. plaveiselcelcarcinoomdifferentiatie) zijn toegestaan als urotheliale (transitioneel cel) differentiatie overheerst (bv. minder dan [

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. : - Mag geen eerdere systemische chemotherapie, gerichte kleinmoleculaire therapie of bestralingstherapie hebben ontvangen binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling - Deelnemers mogen geen bewijs hebben van cT4b, of N1-3, of M1-ziekte op basis van lokale radiologische stadiëring (borst, buik en bekken moeten worden uitgevoerd met computertomografie [CT] of magnetische resonantie beeldvorming [MRI]) binnen 42 dagen voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. - Aanwezigheid van eender welk anatomisch kenmerk van de blaas of urinebuis dat, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige plaatsing, het verblijf of de verwijdering van de TAR-200 kan verhinderen - Eerdere systemische chemotherapie voor urotheelcelcarcinoom van de blaas op elk moment - Huidige deelname of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een experimenteel middel en heeft de onderzoeksbehandeling of een onderzoekshulpmiddel gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving - Deelnemers met bewijs van blaasperforatie tijdens diagnostische cystoscopie. Deelnemer is geschikt als de perforatie is verdwenen vóór de toediening

2.3. Risico-batenbeoordelingDe standaardzorg bij MIBC omvat RC met urine-omleiding en wordt beschouwd als de voorkeursbehandelingoptie voor patiënten die als chirurgische kandidaten worden beschouwd. Systemische neoadjuvante chemotherapie voor deze patiënten is geassocieerd met verhoogde OS. Specifiek pathologische gedeeltelijke en volledige responsen, evenals negatieve lymfeklierstatus, correleren met betekenisvolle ziektevrije en OS-voordelen (Sonpavde 2009). Systemische chemotherapie wordt echter geassocieerd met significante toxiciteit, en tot 80% van de patiënten kan neoadjuvante en/of adjuvante regimes weigeren of is er niet geschikt voor (Haseebuddin 2015). Er is een belangrijke onvervulde behoefte aan doeltreffende en meer verdraagbare neoadjuvante behandelingen, specifiek voor patiënten die niet in aanmerking komen voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie. Er is een klinisch voordeel aangetoond bij deze voor platina niet In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e patiëntenpopulatie die monotherapie met checkpointremmer gebruiken (anti-PD-1/PDL-1) en dit geeft een onderbouwing voor de mogelijke werkzaamheid van cetrelimab als enkelvoudig middel (Necchi 2019, Powles 2019). Bovendien wordt gepostuleerd dat de aanhoudende antineoplastische lokale behandeling met TAR-200, in combinatie met een doeltreffende anti-PD1-immunotherapie, vergelijkbare CR-percentages zal opleveren als neoadjuvante chemotherapie, zonder een overlappend toxiciteitsprofiel.Intravesicale gemcitabine heeft consequent activiteit en een goed toxiciteitsprofiel vertoond bij blaaskanker, zij het in de setting van niet-spierinvasieve ziekte (Shelley 2012). Lopende klinische onderzoeken bij MIBC en NMIBC hebben een goede verdraagbaarheid van intravesicale dosering aangetoond. Voorafgaande klinische onderzoeken die de veiligheid van TAR-200 zelf beoordelen, hebben een uitstekende verdraagbaarheid- en veiligheidsprofiel opgemerkt.Raadpleeg de meest recente versie van de brochure van de onderzoeker voor veiligheidsdetails van intravesicale gemcitabine en het TAR-200-geneesmiddelafgiftesysteem.Over het algemeen wordt het veiligheidsprofiel van cetrelimab als monotherapie goed verdragen en is het algemeen consistent in voltooide en lopende klinische onderzoeken. De meeste bijwerkingen (AE's) waren laaggradig (graad 1 tot 2) met relatief weinig gerelateerde hooggradige (graad 3 tot 4) bijwerkingen. Er was geen patroon in de incidentie, ernst of causaliteit van AE's met betrekking tot het dosisniveau van cetrelimab. Voor het erkende patroon van immuungerelateerde bijwerkingen die zijn gedefinieerd, zijn er beheer algoritmen ontwikkeld. Behandelingsplannen voor diarree/colitis, nierinsufficiëntie, pneumonitis, transaminitis, asymptomatische schildklierstimulerende hormoonverhoging, symptomatische endocrinopathie, retinopathie, vermoeden van een bijniercrisis, huiduitslag en neurologische toxiciteit zijn verstrekt in paragraaf 10.9, bijlage 9, Richtlijnen voor het beheer van immuungerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen van klinisch belang. De meeste voorvallen van hoge graad waren beheersbaar met het gebruik van corticosteroïden of een hormoonvervangende behandeling (endocrinopathieën) volgens de instructies in deze algoritmen.Aanvullende details over het veiligheidsprofiel van cetrelimab, waaronder resultaten van andere klinische onderzoeken, zijn ook beschikbaar in de brochure van de onderzoeker van cetrelimab. Over het algemeen heeft de behandeling van TAR-200 in combinatie met cetrelimab of cetrelimab alleen, voor patiënten die niet in aanmerking komen voor een op cisplatine gebaseerde behandeling, het potentieel om de ziektevrije en overlevingsperioden te verlengen in vergelijking met patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie kunnen krijgen. Er wordt weinig systemische toxiciteit verwacht van TAR-200, waardoor de risico's die worden waargenomen bij systemische chemotherapie worden verminderd.Zoals eerder opgemerkt, wordt niet verwacht dat de combinatie van TAR-200 en cetrelimab overlappende toxiciteit heeft. Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om bijwerkingen bij deelnemers aan dit onderzoek tot een minimum te beperken, worden de geïdentificeerde potentiële risico's van TAR-200 in combinatie met cetrelimab gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die kunnen worden geboden aan deelnemers met MIBC die zijn gepland voor radicale cystectomie en niet in aanmerking komen voor platina chemotherapie.Vanuit een op risico gebaseerd alternatief behandelingsperspectief is chemoradiotherapie (CRT) voorgesteld als alternatief voor RC. Verschillende organisaties, waaronder de AUA en de EAU, hebben hun richtlijnen bijgewerkt ter ondersteuning van chemoradiotherapie als alternatief voor RC bij patiënten met spierinvasieve ziekte. CRT wordt echter geassocieerd met zowel acute als latente toxiciteit, waaronder lokale en systemische symptomen. Dergelijke acute toxiciteiten omvatten anemie, vermoeidheid, colitis en cystitis, terwijl latente toxiciteiten en bijwerkingen op lange termijn kunnen bestaan uit blaascontractuur, hemorragische cystitis, secundaire maligniteit en urethrale of rectale strictuur. Daarom, hoewel deelnemers aan dit klinisch onderzoek moeten worden geadviseerd over alle behandelingsopties, blijft radicale cystectomie een standaardbehandeling. Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en risico's van TAR-200 en cetrelimab kan worden gevonden in de respectievelijke brochures van de onderzoeker voor deze onderzoeksgeneesmiddelen.

5. Interventie (indien van toepassing) (in het Nederlands):Onderzoeksgroepen:Cohort 1: TAR-200 + cetrelimab (deelnemers krijgen TAR-200 in combinatie met cetrelimab.)Cohort 2: Cetrelimab (deelnemers krijgen cetrelimab.)Deelnemers in cohort 1 krijgen het combinatieproduct TAR-200 geneesmiddel-hulpmiddel (225 mg gemcitabine per TAR-200 systeem) om de 3 weken ingebracht, tot week 12. Cetrelimab (360 mg) wordt om de 3 weken intraveneus (IV) toegediend tot week 9.Deelnemers in cohort 2 krijgen om de 3 weken 360 mg IV cetrelimab tot week 9.