SYMPHONY

Fase 1: • Het bepalen van de maximale getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen fase 2 -(RP2D) van BLU-945 •Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BLU-945 Fase 2 •Het beoordelen van de antikankeractiviteit (ORR) van BLU-945 tijdens de RP2D in patiënten met NSCLC met EGFR resistente mutaties T790M en/of C797S

Fase 1 Het eerste cohort patienten zal een startdosis van of 25 mg BLU-945 eenmaals dagelijks ontvangen. Om het aantal patiënten dat behandel wordt met potentiële subtherapeutische dosisniveaus te beperken zal de studie in eerste instantie gebruik maken van een cohort grootte van 1-3 patiënten en de stapsgewijze verhoging van de dosis tussen de cohorten zal tot 10% zijn om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van BLU-945 te bepalen die in fase 2 zal worden gebruikt. Fase 2 Alle patiënten ingeschreven in de uitbreidingsgroepen zullen worden behandeld met BLU-945 via de RP2D en het schema en zullen worden ingeschreven in een van de 3 uitbreidingsgroepen op basis van hun EGFR mutatie profiel.

Onderzoekspopulatie

Volwassenen (>18 jaar) met pathologisch bevestigde, definitief gediagnosticeerde, metastische NSCLC met een activerende EGFR-mutatie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. ≥18 jaar bij het tekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Pathologisch bevestigde, definitief gediagnosticeerde, metastische NSCLC met een activerende EGFR-mutatie.
3. Eerder ten minste 1 EGFR-gerichte TKI ontvangen. Voor patiënten die zijn ingeschreven voor de uitbreidingsgroep 2, moet voorafgaande behandeling een goedgekeurde EGFR-gerichte TKI met activiteit tegen de T790M mutatie, zoals asosimertinib, omvatten.
4. EGFR-mutatie profiel lokaal bepaald via een door de sponsor goedgekeurde testmethodologie, waarbij gebruikt wordt gemaakt van tumorweefsel (idealiter van een progressieve laesie) en/of ctDNA in plasma. Bij voorkeur dienen de stalen die voor analyse worden gebruikt te worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatst ontvangen EGFR-gerichte TKI.
a. Dosisescalatie: Op elk dosisniveau kunnen er slots worden gereserveerd voor patiënten met mutaties van belang.
b. Uitbreidingsgroepen: patiënten moeten NSCLS hebben met EGFR T790M and C797S mutatie (Groep 1); EGFRT790M, maar niet C797S (Groep 2); or EGFR C797S, maar niet T790M (Groep 3).
5. Voorbehandeling tumorstaal (hetzij een archief staal of een staal verkregen door een voorbehandelingsbiopsie) ingediend voor centrale analyse. Bij voorkeur dienen de stalen die voor analyse worden gebruikt te worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatst ontvangen EGFR-gerichte TKI. Patiënten die geen archiefweefsel beschikbaar hebben, bij wie een biopsie niet als veilig en/of medisch haalbaar wordt beschouwd, kunnen worden besproken met de onderzoeksmonitor en kunnen per geval worden goedgekeurd voor inschrijving.
6. Patiënten die zijn ingeschreven met doses die naar verwachting zullen resulteren tot effectieve blootstellingniveaus (naar verwachting ≥100 mg q.d., maar kunnen door de sponsor worden gewijzigd op basis van nieuwe PK en klinische data) moeten toestemming geven voor het ondergaan van een biopsie tijdens de behandeling die gebruikt wordt voor centrale indiening van een tumormonster. Na goedkeuring van de sponsor kan biopsie tijdens de behandeling worden weggelaten voor patiënten voor wie de onderzoeker van mening is dat biopsie niet veilig en/of haalbaar is. Het verzamelen van deze tumorstalen kan worden stopgezet voor een bepaalde dosis-escalatiecohorten of uitbreidingsgroepen als de sponsor vaststelt dat er voldoende gegevens zijn verkregen.
7. Fase 2 uitbreidingsgroepen: Patiënt heeft tenminste 1 meetbaar doellaesie dat evalueerbaar is met RECIST 1.1, beoordeeld door de onderzoeker.
8. Is in staat om een orale medicatie door te slikken
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) is 0-2.
10. Stemt toe om contrceptie te grbuiken volgens de lokale wetgeving 
11. Patiënt of wettelijke voogd geeft geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Tumor omvat alle andere bekende wijziging in de primarire drijvers, inclusief maar niet beperkt tot pathologische abnormaliteite van EGFR exon 20, KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET, or RET.
2. NSCLC met gemengd plaveiselcel histologie evenals tumoren met histoligische transformatie (NSCLC to kleincellige longkanker cancer [SCLC] en met epitheliale naar mesenchymale transitie).
3. Kreeg de volgende antikankertherapie:
a. EGFR-gerichte TKI binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
b. Elke immunotherapie of andere antilichaamtherapie (inclusief EGFR-gerichte antilichamen of bispecifieke antilichamen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (immuungerelateerde toxiciteiten moeten zijn verdwenen tot < Graad 2 voordat met BLU-945 wordt begonnen).
c. Elke andere systemische antikankertherapie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat de kortste is, maar met een minimum van 7 dagen onder alle omstandigheden. BLU-945 kan binnen deze wash-outperiodes worden gestart als de onderzoeker dit als veilig en in het belang van de patiënt beschouwt, met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
d. Radiotherapie van een groot veld of met inbegrip van een vitaal orgaan (inclusief radiotherapie van de hele hersenen of stereotactische radiochirurgie van de hersenen) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De deelnemer kreeg binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie op een afocale plaats van de ziekte die geen vitaal orgaan (zoals een ledemaat) omvatte.
4. Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel (CZS) of compressie van het ruggenmerg die gepaard gaan met progressieve neurologische symptomen of die een verhoogde dosis corticosteroïden vereisen om de ziekte van het CZS onder controle te houden. Als een patiënt corticosteroïden nodig heeft voor de behandeling van CZS-ziekte, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende de 2 weken voorafgaand aan de behandeling. Asymptomatisch onbehandeld CZS en leptomeningeale ziekte zijn toegestaan en moeten, indien meetbaar, als doellaesies worden vastgelegd.
5. een van de volgende abnormaliteiten in de laatste laboratorium tets voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dat wil zeggen binnen 7 dagen voor cyclys 1 dag 1 [C1D1]):
a. absoluut aantal neutrofielen (ANC} < 1,0 x 10^9/ L
b. Aantal bloedplaatjes < 75 x 10^9/L
c. Hemoglobine ≤8.0 g/dL (rode bloedceltransfusie en erytropoëtine mogen worden gebruikt om minimaal 8.0 g/dL te bereiken, maar deze moeten minimaal 2 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn worden toegediend).
d. aspartaataminotransferase (AST) of alaninine aminotransferase (ALT) > 3x van de bovenste limiet van het normaal (ULN) als er geen lever Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aanwezig zijn; > 5x ULN als er lever Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aanwezig zijn.
e. totale bilirubine > 1,5 x ULN; > 3 x ULN in de aanwezigheid van de ziekte van Gilbert.
f. geschatte (Cockroft-Gault formule, bijlage 1) of gemeten creatine klaring < 40 ml/min
g. internationale genormaliseerde ratio (INR) > 2,3 of prothrombine tijd (PT) > 6 seconden boven de controle of een patiënten specifieke INR of PT abnormaliteit dat als klinisch relevant wordt gevonden door de behandelde onderzoeker en/of een toegenomen risico voor bloedingen in deze individuele patiënt.
6. bekende intracraniale bloeding en/of bloedingdiathesen
7. klinische actieve aanhoudende interstitiële longziekte (ILD) of een ethologie, inclusief medicijn-geïnduceerde ILD en straling pneumonitis binnen 28 dagen voor de initiatie van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met eerdere ILD geassocieerd met klinische afgewikkelde COVID-19 infectie kunnen worden ingeschreven na bespreking met en goedkeuring van de medische monitor.
8. elke onopgeloste toxiciteit van eerdere behandeling die groter is dan de “Common Terminology Criteria for Adverse Events’ (CTCAE) graad 1 of die niet zijn teruggekeerd naar de basisniveaus tijdens de start van de studie. Uitzonderingen omvatten alopecia en vermoeidheid en andere toxiciteiten waarvan gedacht wordt dat ze geen risico vormen voor de patiënt zijn veiligheid na bespreking met en goedkeuring van de medische monitor.
9. gemiddelde QT intervak in rust gecorrigeerd met behulp van de Fridericia’s formule (QTcF)> 470 msec, een geschiedenis van een verlengd QT-syndroom of Torsades de pointes of een familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
10. Klinisch significante ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte omvattend congestief hartfalen graad III of IV volgens de New York Heart Association classificatie, myocardiaal infarct of onstabiele angina binnen de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen, inclusief brady hartritmestoornissen dat een QT-verlenging kan veroorzaken (bv. type II tweedegraads hartblok of een derdegraads hartblok).
11. geschiedenis van een andere primaire maligniteit (anders dan volledig verwijderden carcinomen in site) dat gediagnostiseerd is of therapie vereiste binnen 2 jaar voor de initiatie van de onderzoeksbehandeling. Na bespreking met de sponsor kunnen de volgende categorieën van patiënten met voorafgaande maligniteiten in aanmerking komen voor deelname:
a. patiënten met een voorafgaande maligniteit die alle antikankerbehandelingen hebben voltooid ten minste 2 jaar van tevoren en die geen tekenen van een resterende ziekten van de voorafgaande maligniteit bij registratie
b. patiënten die een andere maligniteit hebben (geen longkanker) die klinisch stabiel is en geen tumor-gerichte behandeling vereist (voorbeelden zijn, maar zijn niet beperkt tot: compleet gereseceerd basaal cel carcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid), curatief behandelde prostaatkanker en vroege maagkanker genezen door endoscopische mucosale resectie of endoscopsiche submucosale dissectie.)
12. actieve ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel) of actieve tubercolosis, hepatitis B, hepatitis C, AIDs-gerelateerde ziekte of bekende COVID-19 infectie. Gecontroleerde infecties, inclusief HIV en “genezen” hepatitis C (geen actieve koorts, geen tekenen van systemisch inflammatoir responssyndroom) die stabiel zijn op anti-virale behandeling en geschikt kunnen zijn als het voordeel/risico wordt gerechtvaardigd en de sponsor toestemming geeft.
13. heeft neutrofiel of bloedplaatjes groefactor ondersteuning ontvangen binnen 14 dagen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
14. vereist behandeling met een verboden medicijn of kruiden remedie (zoals beschreven in bijlage 2) die tenminste 2 weken voor de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel niet kan worden gestopt. BLU-945 mag worden gestart binnen 14 dagen of 5 halfwaarden van deze therapieën als de onderzoeker het veilig en in het belang van de patiënt vindt met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
15. grote chirurgische procedure binnen 14 dagen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (procedures zoals centrale veneuze katheter plaatsing, tumor naald biopsie en voedingsbuis plaatsing worden geniet als grote chirurgische procedures gezien).
16. niet bereid of is niet in staat om te voldoen aan de geplande bezoeken, plan voor medicijntoediening, laboratorium test of andere studieprocedures en studiebeperkingen.
17. Patiënt is een vrouw die niet postmenopauzaal of chirurgisch steriel is en niet bereid is om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of zeer actieve anticonceptie te gebruiken tijdens de periode van het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel en voor tenminste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel OF is een man die niet chirurgisch steriel is en niet bereid is som zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of het toepassen van zeer effectieve contraceptie tijdens de periode van het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel en voor tenminste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Raadpleeg sectie 5.4.2 voor acceptabele anticonceptiemethoden.
18. Patiënt is een zwangere vrouw, zoals gedocumentererd door een serum beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) zwangerschapstest consistent met zwangerschap, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen met β-hCG-waarden die binnen het bereik liggen voor zwangerschap, maar niet zwanger zijn (false-positives) kunnen worden ingeschreven met schriftelijke toestemming van de Sponsor nadat zwangerschap is uitgesloten. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (postmenopauzaal gedurende meer dan 1 jaar; bilaterale afbinding van de eileiders; bilaterale ovariëctomie; hysterectomie) vereisen geen serum-β-hCG-test.
19. patiënt geeft borstvoeding
20. Bekende hypersensitiviteit voor BLU-945 of de ingrediënten van BLU-945.
21. elke eerdere of huidige klinisch significante ziekte, medische conditie, chirurgische geschiedenis, fysieke bevinding of laboratorium abnormaliteit die volgende de onderzoeker of de sponsor de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden, de absorptie, verdeling, metabolisme of excretie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden of de beoordeling van de studieresultaten in gevaar kan brengen.

Resultaten van de GLP-conforme 28-daagse toxicologische studie met herhaalde dosering bij ratten en apen, de cardiovasculaire elektrocardiogram (ECG)-beoordeling in de GLP-conforme 28-daagse toxicologische studie met herhaalde dosering bij apen en andere toxicologische studies informeren de klinische programma van potentiële risico's voor de mens in de FIH-studie. Zoals beschreven in paragraaf 2.3.1.2, waren de belangrijkste bevindingen van deze onderzoeken epitheliale veranderingen in het maagdarmkanaal, effecten op voortplantingsweefsels en toegenomen ontsteking. Daarnaast werd hersenbloeding waargenomen bij mannelijke ratten bij blootstellingen die 86 tot 100 maal hoger waren dan de verwachte startdosis van 25 mg in het huidige klinische onderzoek. Genotoxiciteitsonderzoeken suggereren geen risico dat BLU-945 schade aan desoxyribonucleïnezuur (DNA) of chromosomen veroorzaakt. Niet-klinische farmacologie suggereert een laag potentieel voor verlenging van het QT-interval. Fototoxische effecten van BLU-945 zijn momenteel niet bekend. Er zijn ook risico’s geassocieerd met de studieprocedures: - Bloedafname kan resulteren in een beetje pijn en/of blauwe plekken. Infectie, zenuwschade, overmatig bloeden, klonteren en flauwvallen zijn ook mogelijk. - ECG: de plakkertjes kunnen wat roodheid of irritatie veroorzaken. - Tumor biopsie kan pijn, bloeding infectie, littekenvorming op de plaats van de biopsie, accidentiele schade aan een nabijgelegen orgaan (zeldzaam) en pneumothorax (als een longbiopsie wordt uitgevoerd) veroorzaken. - CT-scan kan claustrofobie veroorzaken en een heel CT-scan kan claustrofobie veroorzaken en een iets hoger risico op het ontwikkelen van kanker als gevolg van de blootstelling aan straling. De geïnjecteerde contrastmiddelen kunnen leiden tot een gevoel van warmte, een vreemde smaak, voorbijgaande misselijkheid. Mogelijke risico's van de injectie zijn allergische reacties, pijn of zwelling op de injectieplaats, schade aan organen, huiduitslag, ernstige reactie (soms) en levensbedreigende reactie (zelden; bijv. moeite met ademhalen, verlaging van de bloeddruk). - MRI kan claustrofobie veroorzaken en maakt harde bonkende geluiden. De geïnjecteerde contrastmiddelen kunnen leiden tot een gevoel van warmte, een vreemde smaak, voorbijgaande misselijkheid. Mogelijke risico's van de injectie zijn allergische reacties, pijn of zwelling op de injectieplaats, schade aan organen, huiduitslag, ernstige reactie (soms) en levensbedreigende reactie (zelden; bijv. moeite met ademhalen, verlaging van de bloeddruk). Andere risico’s: - Doordat het fototoxiciteit risico niet bekend is moeten patiënten beschermende kleding dragen en zonnebrandcrème aanbrengen wanneer ze buiten zijn om zo directe blootstelling aan de zon te voorkomen terwijl ze BLU-945 ontvangen en 1 weer erna. Niet-klinische farmacologische studies ondersteunen het potentieel voor klinisch voordeel, in de vorm van selectieve en krachtige remming van het EGFR-signaleringpad, evenals antitumoractiviteit, inclusief intracraniële activiteit, in een populatie met onvervulde medische behoeften van patiënten met tumoren die EGFR-resistentiemutaties dragen. Over het geheel genomen duiden de resultaten van de beschreven niet-klinische toxicologische en farmacologische onderzoeken op een aanvaardbaar baten/risicoprofiel om de klinische evaluatie van BLU-945 mogelijk te maken.

Orale toediening van BLU-945 capsules.