TARGLIO

Het primaire doel is: • het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele lokale intracraniële dosis SI-053 teneinde de MTD en/of de RP2D te bepalen (dosis-escalatie), en het nader evalueren van de veiligheid bij gebruik van de RP2D (dosisuitbreiding). Het secundaire doel is: • het evalueren van het PK-profiel van een enkele lokale intracraniële dosis SI-053.

Dit onderzoek is een open-label dosis-escalatie- en dosisuitbreidingsonderzoek. De dosis-escalatie vindt plaats volgens een op regels gebaseerde 3+3-opzet voor bepaling van de MTD en/of de RP2D, waarbij oplopende SI-053-doses worden gebruikt, uiteenlopend van 25 tot 275 mg TMZ. Reconstitutie van SI-053 gebeurt onder steriele omstandigheden. Het SI-053-poeder wordt gereconstitueerd met behulp van 7,0 ml steriel water voor injectie (water for injection, WFI), waarna het geheel met behulp van een steriele spatel handmatig wordt gemengd en vervolgens gedurende ten minste 30 minuten met rust wordt gelaten om bij kamertemperatuur in het flesje te kunnen opzwellen; het poeder mag na reconstitutie niet opnieuw worden gekoeld. Proefpersonen krijgen een enkele intracraniële dosis van op kamertemperatuur gebrachte SI-053-gel, die met behulp van een steriele spatel zal worden aangebracht op de wanden van de na de tumorresectie ontstane holte. Hierna vindt chemoradiotherapie plaats, die minimaal 21 en maximaal 35 dagen na de toediening van SI-053 van start zal gaan. Voor elk van de dosisgroepen worden drie proefpersonen ingeschreven.

Onderzoekspopulatie

De populatie die in aanmerking komt voor behandeling in het kader van dit klinische Fase I-onderzoek Meer informatie over de term "Fase I-onderzoek" Normaal gesproken zijn de eerste onderzoeken met een nieuw geneesmiddel bij mensen fase I-onderzoeken (fase 1). Ze worden meestal uitgevoerd met een kleine groep gezonde vrijwilligers of patiënten. Het doel van fase I-onderzoek is het uitvinden van een veilige dosis, en te zien of er ook bijwerkingen zijn. De eerste toegediende dosis is heel laag, en deze wordt geleidelijk opgevoerd als er geen of slechts lichte bijwerkingen worden waargenomen. , bestaat uit volwassenen bij wie een primair nieuw gediagnosticeerd supratentorieel GBM wordt vermoed en die geschikt zijn voor behandeling met temozolomide, radiotherapie en eventueel lomustine. Een patiënt kan alleen als proefpersoon worden ingeschreven als bij hem of haar op basis van klinische klachten/verschijnselen en MRI-onderzoek met gebruik van de contrastvloeistof gadolinium de voorlopige diagnose ‘vermoeden van GBM (glioom van graad IV)’ is gesteld. Er mag pas worden overgegaan tot toediening van SI-053 nadat een patholoog tijdens de operatie op basis van intraoperatief vriescoupe-onderzoek een voorlopige diagnose heeft gesteld. De definitieve diagnose wordt gesteld op basis van histopathologisch onderzoek van de tumor die tijdens de chirurgische resectie bij de proefpersoon verwijderd wordt (hierbij wordt ook door middel van moleculair onderzoek gecontroleerd op methylering van de MGMT-promotor).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1) Ondertekend toestemmingsformulier (informed consent form, ICF) voordat de onderzoeksgerelateerde procedures van start gaan. 2) Leeftijd ≥ 18 jaar met een bovengrens van 70 jaar. 3) De patiënt is naar mening van de onderzoeker in staat en bereid om gedurende het onderzoek aan alle vereisten voor onderzoeksdeelname te voldoen. 4) Een op klachten/verschijnselen en MRI-onderzoek (dat maximaal 10 dagen vóór de operatie heeft plaatsgevonden, met gebruik van de MRI-instellingen die ook gebruikt zullen worden bij de postoperatieve MRI-scan; als het MRI-onderzoek meer dan 10 dagen vóór de operatie heeft plaatsgevonden of in een plaatselijk ziekenhuis is verricht, moet het in de 10 dagen voorafgaand aan de operatie worden herhaald) gebaseerd vermoeden van een primair, nieuw gediagnosticeerd supratentorieel GBM (glioom van graad IV volgens de WHO-richtlijn) dat vraagt om maximale veilige resectie gevolgd door chemoradiotherapie conform de in de instelling gehanteerde richtlijnen (Stupp-protocol: radiotherapie [60 Gy in totaal; 10 Gy per week gedurende 6 weken] plus gelijktijdig gebruik van TMZ [75 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag; 7 dagen per week vanaf de eerste tot en met de laatste dag van de radiotherapie], gevolgd door 6 kuren met adjuvante TMZ [150 tot 200 mg/m2] een keer per dag gedurende 5 aaneengesloten dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling voorafgaand aan de volgende kuur; of CeTeG-protocol voor GBM's met methylering van de MGMT-promotor: maximaal 6 kuren met lomustine [100 mg/m2 op dag 1] plus TMZ [100-200 mg/m2 per dag op dag 2 tot en met 6 van de 6 weken durende kuur] naast radiotherapie [59-60 Gy], indien de onderzoeker hier de voorkeur aan geeft). 5) Een op basis van intraoperatief histologisch vriescoupe-onderzoek tijdens de operatie gestelde voorlopige diagnose ‘GBM’ is een voorwaarde voor de toediening van SI-053. Een definitieve diagnose wordt gesteld op basis van histopathologisch en moleculair onderzoek van het verwijderde tumorweefsel. 6) De chirurg schat in dat bij beeldgeleide chirurgie zo uitgebreid mogelijke veilige resectie kan plaatsvinden van het gedeelte van de tumor dat aankleuring door contrastmiddel laat zien, en er wordt niet verwacht dat tijdens de operatie het ventrikelstelsel geopend zal worden. Als het ventrikelstelsel wel geopend wordt tijdens de operatie, zal er geen SI-053 worden toegediend. 7) Het tumorvolume zoals vastgesteld op basis van preoperatief MRI-onderzoek bedraagt ten minste 10 ml, en volgens de inschatting van de chirurg na de ingreep maakt het daadwerkelijke resectiebedvolume volledige toediening van een enkele SI-053-dosis mogelijk. 8) Functionele status volgens Karnofsky (Karnofsky Performance Status score, KPS-score) ≥ 70% (zie bijlage II)
9) Vrouwen die vruchtbaar zijn (women of childbearing potential, WOCBP) en mannen met een vrouwelijke partner die vruchtbaar is, moeten vanaf de screening tot zes maanden na de toediening van SI-053 effectieve anticonceptiemiddelen gebruiken. Op het moment dat ze als onderzoeksdeelnemer worden ingeschreven en in de 72 uur voorafgaand aan de toediening van SI-053 moeten WOCBP een negatieve zwangerschapstest op β-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) in het serum hebben. 10) Bij patiënten moeten in de 2 weken voorafgaand aan hun inschrijving als proefpersoon de onderstaande laboratoriumwaarden zijn vastgesteld. • Aanvaardbare leverfunctie: Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) (behalve in geval van het syndroom van Gilbert) Albumine 30-55 g/l (3,0-5,5 g/dl) Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN • Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN • Aanvaardbare nierfunctie: Creatinineklaring: ≤ 30 ml/min (op basis van de CKD-EPI-formule) • Aanvaardbare hematologische status: Absoluut aantal neutrofiele granulocyten (absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1500 cellen/mm3) Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (≥ 100.000 cellen/mm3) Hemoglobine ≥ 6,2 mmol/l (≥ 10,0 g/dl) 11) Patiënten moeten een vermoede levensverwachting van ten minste 6 maanden hebben.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten die aan één of meer van de volgende criteria voldoen, kunnen niet deelnemen aan het onderzoek: 1) Voorafgaande behandeling voor GBM, waaronder resectie of radiotherapie. 2) Contra-indicaties voor radiotherapie of voor chemotherapie met TMZ (d.w.z. allergie of overgevoeligheid voor of het anderszins niet goed verdragen van TMZ en hulpstoffen daarvan, of overgevoeligheid voor dacarbazine). 3) Een voorgeschiedenis van een andere primaire tumor, met uitzondering van: • een tumor waarvoor een in opzet curatieve behandeling is ondergaan en die niet heeft geleid tot bekende actieve ziekte in de 2 jaar voorafgaand aan de toediening van SI-053; • een adequaat behandeld niet-invasief basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid; • adequaat behandelde baarmoederhalskanker in stadium 1B of lager. 4) Een klinisch significante hartziekte (vastgesteld op basis van een elektrocardiogram [ECG]), waaronder: • bekende aanwezigheid van congestief hartfalen van graad III of IV volgens de New York Heart Failure Association; • een doorgemaakt myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan het moment van ondertekening van het ICF; • instabiele angina pectoris die zich voor het eerst heeft voorgedaan in de 6 maanden voorafgaand aan het moment van ondertekening van het ICF. 5) Infratentorieel of multifocaal glioblastoom. 6) Een preoperatieve MRI-scan waarop binnendringing van het ventrikelstelsel (gedefinieerd als de aanwezigheid van een intraventriculaire laesie of van een intraventriculaire tumormassa) te zien is. 7) Het hebben of moeten ondergaan van een grote operatie, anders dan een diagnostische operatie, in de 4 weken voorafgaand aan dag 1. 8) Chronisch gebruik van systemische steroïden (> 1 maand gebruik van > 10 mg prednison per dag of vergelijkbaar, met uitzondering van topisch gebruik of inhalatie). 9) Een significante ziekte of stoornis die, naar mening van de onderzoeker, de patiënt bij deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen, of zijn of haar vermogen tot deelname aan het onderzoek kan belemmeren. 10) In de voorgaande 12 weken aan een ander wetenschappelijk onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel hebben meegedaan, of op dit moment aan een ander klinisch onderzoek meedoen (tenzij het een Observationeel onderzoek Meer informatie over de term "Observationeel onderzoek" In de epidemiologie en statistiek trekt een observationeel onderzoek conclusies over het mogelijke effect van een behandeling bij de deelnemers, waarbij de indeling van de deelnemers in een behandelgroep versus een controlegroep buiten de controle van de onderzoeker valt. In sommige gevallen zijn observationele onderzoeken echter de geschiktste opzet – bijvoorbeeld als de aandoening die wordt onderzocht, zeldzaam is. Daarbij zijn niet-interventionele observationele onderzoeken soms de enige ethische benadering. Als bijvoorbeeld het effect van een risicofactor in het milieu als asbest wordt onderzocht, zou het onethisch zijn deelnemers opzettelijk bloot te stellen aan die risicofactor. In een niet-interventioneel observationeel onderzoek worden geen aanvullende diagnostische of controleprocedures toegepast op de patiënten, en worden er epidemiologische methoden gebruikt voor de analyse van verzamelde gegevens (zoals volgens artikel 2(c) van 2001/20/EG). betreft). 11) Zwanger zijn of borstvoeding geven. 12) Niet in staat zijn om tijdens de onderzoeksdeelname MRI-scans te ondergaan.

Radiotherapy to the brain can cause short term side effects such as: • Tiredness (fatigue) • Headaches • Hair loss • Skin irritation • Feeling sickness Possible discomforts with checks or measurements during the study: Blood collection Taking blood samples may cause pain, bleeding, bruising or infection around the injection site. ECG When an ECG is taken, it is possible that the skin reacts to the electrodes (a set of sticky patches). MRI There is a small risk of developing an allergic reaction to the contrast agent. This reaction can be mild (itching, rash, nausea) or severe (difficulty breathing or state of shock). The contrast agent can also cause dehydration or damage the kidneys, which at worst results in kidney failure. An MRI is magnetic. It is therefore not possible to undergo an MRI scan when you have an implanted electronic device (for example a pacemaker, cochlear implant (CI), etc.) or implanted metal or magnetic devices. Finally, it is possible to feel claustrophobic (feeling scared of a small space) in an MRI, as you will have to lie still in a narrow space for approximately 20 minutes. Surgery There are risks related to the brain surgery to remove the tumor.

De proefpersonen worden behandeld met SI-053 in de vorm van een enkele intraoperatieve dosis.