TEIPP24

Primaire eindpunten Een multicenter, open-label niet-gerandomiseerde fase I / II dosis escalatie studie met extensie cohort om de veiligheid, verdraagbaarheid en immuun modulerende effecten te bepalen van het therapeutische LRPAP1 synthetisch lange peptide (LRPAP7-30V-SLP) vaccin (TEIPP24) onder verschillende doseringen bij HLA-A * 0201-positieve patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC), waarbij eerstelijns therapie middels checkpoint inhibitors met/zonder chemotherapie heeft gefaald en die geen tweedelijns behandeling middels het chemotherapeuticum doxetaxel kunnen verdragen of wensen. Secundaire eindpunten: - Om de specificiteit en immuunmodulerende effecten van het vaccin te onderzoeken. - Om het antigen en de immuunstatus van de patiënten vast te stellen. - Om de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) post-vaccinatie te onderzoeken. - Om de radiologische tumor respons en tumor responsduur post-vaccinatie vast te stellen volgens de RECIST v.1.1. criteria.

Dit is een prospectieve, multicenter, open-label fase I-II klinische studie met een studie-arm. HLA-A*0201-positieve patiënten met NSCLC, welke niet gerespondeerd hebben op eerstelijns behandeling, zullen geïncludeerd worden in 3 cohorten en 1 extensie cohort van elk 6 patiënten leidend tot een totaal aantal patiënten van 24. De maximale behandelduur zal 9 weken betreffen. De eerste 6 patiënten zullen in cohort 1 geplaatst worden, de volgende 6 patiënten in cohort 2, en de opvolgende 6 patiënten in cohort 3. Wanneer 3/6 patiënten de vaccinatie therapie voltooid heeft, wordt de veiligheid beoordeeld. Nadien wordt besloten of het includeren van patiënten voor de opvolgende doseringsniveau gestart mag worden. De hoofdonderzoeker (PI) zal de individuele patientendata bestuderen gerelateerd aan baseline karakteristieken, veiligheid, en studie medicatie toediening. Dit dient allen goed bestudeerd te worden alvorens besloten wordt de inclusie te starten voor de volgende dosering. De PI zal alle hierboven genoemde informatie voor potentiele kandidaten beoordelen, de bevindingen samenvatten, en een aanbeveling geven met betrekking tot de goedkeuring van het starten met de inclusie voor de volgende dosering. De samenvatting en de aanbeveling van de PI inclusief alle benodigde individuele patientendata dienen gereviewed te worden door DSMB leden. Na het verkrijgen van de mening van het DSMB kan de PI een geschreven goedkeuring (of afkeuring) betreft het starten van de inclusie voor de volgende dosering uitgeven. Gebaseerd op voorgaand onderzoek worden geen dosis-limiterende bijwerkingen verwacht bij synthetisch lange peptide vaccines. Bij patiënten, die niet minimaal tweemaal gevaccineerd zijn met TEIPP24 en waarbij geen bloed is afgenomen pre-vaccinatie en tweemaal post- vaccinatie (met genoeg perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs)), kunnen geen HLA-A*0201-beperkte LRPAP21-30-specifieke CD8+ T-cellen assays geëvalueerd worden en zullen vervangen worden tenzij de behandeling vroegtijdig gestaakt was door toxiciteit.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten ouder dan 18 jaar met NSCLC zullen gevraagd worden deel te nemen in deze studie zodra er sprake is van progressie op eerstelijnstherapie met chemotherapie en immunotherapie (PD-I). - Leeftijd >18 jaar - Histologisch en radiologisch bevestigde vergevorderde NSCLC - Progressie na minimaal 4 cycli platinum-houdend chemotherapie en immunotherapie (PD1) gecombineerd, of na 4 cycli platinum-houdend chemotherapie en immunotherapie (PD-1) gevolgd door onderhoudschemo-immunotherapie - HLA-A*0201 positief - Een verwachte overleving van minimaal 3 maanden - WHO/ECOG-prestatiestatus ≤ 2 - Adequate nierfunctie gedefinieerd middels een creatinineklaring> 40 ml/min op basis van de Cockroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) - Adequate leverfunctie zoals blijkt uit - Serum totaal bilirubine ≤ 2,5 × bovengrens van de normaalwaarde (ULN) tenzij beschouwd ten gevolge van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s. - Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) en alkalische fosfatase (AF) ≤ 3,0 × ULN tenzij beschouwd ten gevolge van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s. - Het vermogen om naar het ziekenhuis te kunnen gaan voor de vereiste follow-up volgens protocol. - Geschreven informed consent volgens ICH-GCP

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Leeftijd >18 jaar
- Pathologisch en radiologisch bevestigd geavanceerd NSCLC.
- Progressie na minimaal 4 cycli van combinatie platina met chemotherapie en immunotherapie (PD1), of na 4 cycli van platina met chemotherapie en immunotherapie (PD-1) gevolgd door onderhouds chemo immunotherapie
- HLA-A*0201 positief
- Een verwachte overleving van ten minste 3 maanden
- WHO/ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (aanhangsel 3)
- Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door creatinineklaring > 40 ml/min op basis van de cockroft-gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)
- Adequate leverfunctie zoals blijkt uit
o Serumtotaal bilirubine ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen als gevolg van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
o Aspartaat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, tenzij overwogen als gevolg van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
- Mogelijkheid om terug te keren naar het ziekenhuis voor een adequate follow-up zoals vereist door dit protocol.
- Schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. volgens de International Conference on Harmonisation (ICH)/Good Clinical Practice (GCP) .

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Actieve infectie, waaronder hepatitis B- of C- of HIV-infectie die ongecontroleerd is bij inclusie. Een infectie onder controle met een goedgekeurde of nauwlettend gecontroleerde behandeling met antibiotica/antivirale/schimmelwerende middelen is toegestaan.
- Huidig gebruik van steroïden (of andere immunosuppressieve middelen). Patiënten moeten
6 weken stopzetting en moet een dergelijke behandeling stoppen tijdens de
Studie. Profylactisch gebruik van dexamethason tijdens chemotherapie is uitgesloten van
dit interval van 6 weken.
- Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch interventieonderzoek (met uitzondering van deelname aan een
biobankstudie).
- Zwangere of zogende vrouwen.
- Bekende allergie voor een van de bestanddelen van het vaccin (peptide, Montanide ISA-51, trifluoracetisch zuur, acetonitril, dichloormethaan, dimethylsulfoxide).
- Elke medische of psychologische aandoening die door de onderzoeker wordt geacht het vermogen van een patiënt om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven of deel te nemen aan het onderzoek te verstoren
- Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema kan belemmeren
- Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit. Patiënten met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan: Basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid; Carcinoom in situ van de baarmoederhals; Carcinoom in situ van de borst; Incidentele histologic bevinding van prostaatkanker.

Eerstelijnstherapie van NSCLC (SCC & AC) bestaat uit anti-PD-L1 checkpoint inhibitor (CPI) gecombineerd met chemotherapie. De gemiddelde progressie vrije overleving varieert van 8-13 maanden, waarbij andere therapiemogelijkheden niet bestaan behalve een tweedelijnsbehandeling met de chemotherapeuticum docetaxel. Docetaxel is geassocieerd met therapie gerelateerde toxiciteit, welke in 55% van de patiënten voorkomt en een graad 3 of 4 betreft. Dit betreft slechts <15% van de patiënten behandeld met PD-1 of PD-L1 CPI, waarbij dit naar alle waarschijnlijkheid niet toeneemt in combinatie met vaccineren. De bijwerkingen als gevolg van docetaxel omvatten voornamelijk neutropenie, vermoeidheid, misselijkheid en levensbedreigende infecties. Als gevolg van deze bijwerkingen, wensen of kunnen de meeste patiënten docetaxel niet verdragen, leidend tot een laag percentage patienten (<25%) welke in de tweede lijn behandeld worden. Echter, wanneer wel behandeld, behalen slechts ongeveer 24% van de SCC en 39% van de AC NSCLC patiënten een overleving van een jaar. De TEIPP24 (LRPAP3-30V-SLP) vaccin omvat een aminozuursequentie verkregen van LRPAP1, een eiwit welke tot expressie komt in humane cellen. Hierdoor, brengt het gebruik van een peptide vaccin met het doel om T-cel reactiviteit te induceren tegen een gedeelte van de LRPAP1 sequentie 2 mogelijke grote risico’s met zich mee: a) cross-reactiviteit met eiwitten die vergelijkbare aminozuursequenties bevatten, en b) off-tumor/on-target reactiviteit leidend tot een immuun respons tegen gezond weefsel. Off-tumor/on-target gezond weefsel herkenning is nooit geobserveerd in onze uitgebreide ervaringen met het muis TEIPP model. Daarnaast, hebben preklinische toxiciteitstesten van humane LRPAP-1-specifieke CD8+ T-cel klonen alleen reactiviteit tegen TAP-gedownreguleerde doelwitten laten zien en was dit beperkt tot alleen cellen die LRPAP1 tot expressie brengen. Aanvullend hierop, de peptidesequentie van interesse is niet gevonden in gezonde weefsel database van de door HLA klasse I-gepresenteerde peptiden. Peptide vaccines hebben derhalve in het algemeen een goede veiligheidsprofiel. Bovendien, zijn SLP in Montanide ISA-51 vaccines veilig volgens door ons verrichte grote aantal aan proeven. Bij doseringen variërend van 20-100ug per peptide per injectie zijn reacties op de insteekopening/systemische allergische reacties NCI-CTC<2 geobserveerd. Dus, gebaseerd op de bovenstaande data, worden ernstige bijwerkingen (SAEs) of verwachte onverwachte bijwerkingen (SUSARs) gerelateerd aan het vaccin niet verwacht. Zoals bij alle vaccines, komen systemische allergische reacties af en toe voor, welke gemakkelijk behandeld kunnen worden middels antihistaminica. Patiënten zullen adequate en goede controles gedurende de studie krijgen ter monitoring van potentiele (S)AEs en om het risico hierop te minimaliseren. De potentiele risico’s geïdentificeerd uit voorgaande peptide vaccinatie studies zijn als acceptabel beoordeeld. Patiënten ondergaan tumorbiopsies als onderdeel van de standaard klinische zorg. Daarnaast, zullen aanvullend tumorbiopsies plaatsvinden gedurende de studie mits het ondergaan van een extra biopsie veilig en haalbaar wordt geacht. Een perifere bloedafname zal voorafgaand elke vaccinatie plaatsvinden en na de laatste vaccinatie. Het risico van een bloedafname is verwaarloosbaar.

Patiënten zullen een TEIPP24 vaccine gemixt met Montanide ISA-51 adjuvant ontvangen, welke elke 3 weken toegediend te worden 3 cycli lang. De TEIPP24 vaccin is opgelost in dimethylsulfoxide, verdund met water voor het injecteren (WFI) en geëmulgeerd met Montanide ISA-51 (Seppic). Patiënt cohort 1 zal behandeld worden met TEIPP24 met een peptide dosering van 20ug, patiënten in cohort 2 met TEIPP24 met een peptide dosis van 40ug en patiënten in cohort 3 met TEIPP24 met een peptide dosering van 100ug. Patiënten in de extensie cohort zullen de hoogste veilige dosering ontvangen. Patiënten zullen 3 cycli vaccinaties om de 3 weken ontvangen middels een subcutane (sc) injectie in een ledemaat. Er zal follow-up duur van een jaar plaatsvinden vanaf de eerste vaccinatie.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum