TIGER

Het vergelijken van de totale overleving (overall survival, OS) van patiënten met recidiverende of refractaire kiemceltumoren (GCT) die behandeld worden met conventionele chemotherapie via het TIP-regime (CDCT), met de OS van patiënten die behandeld worden met hoge-dosis chemotherapie (HDCT) plus ASCT via het TI-CE-regime als initiële salvage behandeling.

Dit is een gerandomiseerd open-label [[fase III-onderzoek]]. De patiënten worden centraal in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar de twee subgroepen (CDCT met TIP versus HDCT met TI-CE). De randomisatie Meer informatie over de term "randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wordt gestratificeerd naar regio (Noord-Amerika versus Europa) en naar gewijzigde IPFSG-risicoclassificatie, waarbij de 5 originele groepen gecombineerd worden in 3 risicogroepen (laag, middelhoog en hoog). De groep met een laag risico in de stratificatie zal zodoende bestaan uit patiënten met een zeer laag en laag risico, en de groep met een hoog risico zal bestaan uit patiënten met een hoog en zeer hoog risico op basis van de IPFSG-criteria.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

- Mannen, 18 jaar en ouder (voor NL). - Bewijs van progressieve of recidiverende kiemceltumor.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Bevestiging van GCT-histologie (zowel seminoom als non-seminoom) na pathologische beoordeling in het centrum van opname. De tumor kan ontstaan zijn op elke willekeurige primaire plek.
- Moet bewijs zijn van progressieve of recidiverende GCT (al dan niet meetbaar) na één lijn van chemotherapie met cisplatine, gedefinieerd als het voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:
a) tumorbiopt van nieuwe of groeiende of niet-resecteerbare laesies waaruit blijkt dat de GCT levensvatbaar is en geen teratoom is (opname in dit onderzoek voor adjuvante behandeling na macroscopisch volledige resectie van levensvatbare GCT is niet toegestaan). In geval van een onvolledige grove resectie waarbij levensvatbare GCT wordt aangetroffen, worden patiënten als geschikt voor het onderzoek beschouwd.
b) verhoogde tumormarkers in serum (HCG of AFP) die aan het toenemen zijn. Toename van een verhoogde LDH-waarde houdt geen progressieve ziekte in.
c) Ontwikkeling van nieuwe of groter wordende laesies in de context van aanhoudend verhoogde HCG- of AFP-waarden, ook als de HCG- en AFP-waarden niet blijven toenemen.- Moet 3-6 cycli van chemotherapie met cisplatine ontvangen hebben als deel van een eerstelijns- (initiële) chemotherapie. Eerdere behandeling met POMBACE, CBOP-BEP of GAMEC is toegestaan.
- Niet meer dan één eerdere lijn van chemotherapie voor GCT (andere dan de ene cycle van salvage chemotherapie).
- Moet goed hersteld zijn van een eerdere operatie (bv. litteken genezen, hervatting van dieet enz.).
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- ECOG-performancestatus 0 tot 2
- Mannelijk geslacht
- Laboratoriumcriteria voor toetreding tot het protocol:
a) ANC ≥ 1,500/mm3
b Plaatjes ≥ 100.000/mm3
c) Geschatte kreatinineklaring ≥ 50 ml/min
d) AST/ALT ≤ 2,5 x upper limits of normal (ULN).
e) Bilirubine ≤ 2 x upper limits of normal (ULN).
- Negatieve serologie (antilichamentest) voor de volgende infectieziekten:
a. Humaan immunodeficiëntievirus (hiv) type 1 en 2
b. Humaan T-cel-leukemievirus (HTLV) type 1 en 2 (verplicht in de VS maar optioneel in Canada en Europa)
c. Oppervlakteantigeen van hepatitis B
d. Antilichamen tegen hepatitis C* Patienten mogen geen contra-indicaties hebben tegen het gebruik van paclitaxel, ifosfamide, cisplatine, carboplatine en etoposide volgens de samenvatting van de productkenmerken (SPC). De onderzoekers moeten verwijzen naar de behandelingen SPC.* Reproductief risico: Patient mag geen kind verwekken gedurende deze studie. De behandeling kan sperma of zaad beinvloeden. Daarom moet de patient en zijn partner in de studieperiode een passende en effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de studie periode en tot ongeveer 6 maanden na inname van de laatste studie medicatie. Een zeer effectieve methode van geboortecontrole wordt gedefineerd als die resulteren in een laag faal percentage (dat wil zeggen minder dan 1% per jaar) bij consistent gebruik.
* Voor de registratie/randomisatie Meer informatie over de term "randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , moet er een getekend informed concent gegeven zijn volgens ICH/GCP en nationale/lokale richtlijnen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Voorafgaande behandeling met hoge dosis chemotherapie (gedefinieerd als de behandeling met behulp van stamcel rescue).
- Eerdere behandeling met TIP met uitzondering wanneer het gegeven wordt als een brug naar behandeling op protocol voor pati?nten met een snel progressieve ziekte die niet kunnen wachten om het screening proces te voltooien. Slechts ??n cyclus wordt toegestaan.
- Gelijktijdige behandeling met andere cytostatica of targeted therapie?n.
- Radiotherapie (behalve de hersenen) binnen 14 dagen van dag 1 van protocol chemotherapie behalve radiotherapie aan hersenmetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, die voltooid moet worden 7 dagen voor aanvang van chemotherapie.
- Vorige chemotherapie binnen 17 dagen voorafgaand aan inclusie. Een minimum van drie weken na de laatste dag van het begin van de vorige chemotherapie voor de eerste dag van chemotherapie op studie protocol (bijvoorbeeld als een pati?nt begonnen is aan de laatste cyclus van BEP op 1 mei, zouden ze in aanmerking komen voor inclusie op 19 mei en kan de behandeling beginnen op 22 mei, zelfs als hun laatste dag van de behandeling op 5 mei is)." Voor Eerdere chemotherapie binnen 16 dagen voor inclusie behalve voor bleomycin wat niet gegeven kan worden binnen 5 dagen voor inclusie.
- Concurrent maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker, oppervlakkige niet-invasieve (pTa of pTis) TCC van de blaas, contralaterale GCT of intratubulaire kiemcel neoplasie. Pati?nten met een eerdere maligniteit, maar ten minste 2 jaar na enig bewijs van ziekte zijn toegestaan.
- Laat recidief met compleet chirurgisch resectabel ziekte. Pati?nten met late recidieven (gedefinieerd als recidief ? 2 jaar vanaf de datum van voltooiing van de laatste chemotherapie) bij wie de ziekte volledig operatief resectable is,komen niet in aanmerking. Pati?nten met een laat recidief die inoperabele zijn komen in aanmerking.
-Grote (? 2 cm) hemorragische of symptomatische hersenen metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n totdat lokale behandeling is toegediend (radiotherapie of chirurgie).
Behandeling kan beginnen ? 7 dagen na voltooiing van lokale behandeling.
Pati?nten met kleine (< 2 cm) en asymptomatische hersenen metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zijn toegestaan en kunnen worden behandeld met radiotherapie en/of chirurgie gelijktijdig met Arm A of cycli 1 en 2 van Arm B als geacht medisch geindiceerd. Radiotherapie mag niet gelijktijdig met highdose carboplatin of etoposide worden gegeven.
- Secundaire somatische maligniteit die voortvloeien uit teratoma (bijv teratoma met maligne transformatie) wanneer het een actief deel van de terugkeer van de ziekte of progressie is.

bij hoge dosis chemotherapie en autologe SC Tx er een risico is op behandelings-gerelateerde sterfte van 0-5%.

De patiënten worden gerandomiseerd (in een verhouding van 1:1) naar de volgende behandelingssubgroepen: Subgroep A (TIPx4): Paclitaxel 250 mg/m² IV gedurende 24 uur op dag 1. Ifosfamide 1500 mg/m² (met mesna ter bescherming) IV dagelijks van dag 2 tot 5. Cisplatine 25 mg/m² IV dagelijks van dag 2 tot 5. Peg-GCSF op dag 6, 7 of 8, of G-CSF van dag 7 tot 16 of tot voldoende herstel van ANC tot > 1000/mm3, afhankelijk van wat eerst optreedt Vier cycli, waarbij elke cyclus om de 21 dagen wordt toegediend. Subgroep B (TI-CE): 1) TI: Paclitaxel 200 mg/m² IV op dag 1. Ifosfamide 2000 mg/m² (met mesna ter bescherming) IV dagelijks van dag 1 tot 3. G-CSF 10 microgram per kg subcutaan dagelijks van dag 3 tot dag 15* of bij geschikte stamcelafname. Als alternatief kan Peg-GCSF gegeven worden op dag 4 of 5. Leukaferese vanaf dag 11 en dagelijks voortgezet tot het bereiken van de collectie doel van ≥ 8 x 106 CD34 + cellen / kg), of dag 15, afhankelijk van wat eerst optreedt. Er worden twee cycli van dezelfde therapie gegeven, met een tussentijd van 14 dagen. Indien er echter bij de eerste cyclus een geschikte stamcelafname (≥ 8 x 106 CD34+-cellen/kg) wordt bereikt, vindt er tijdens de tweede cyclus geen leukaferese plaats en wordt de dosis G-CSF dagelijks 5 microgram/kg (in plaats van 10 microgram/kg) vanaf dag 3 tot voldoende herstel van neutrofielen of dag 15. Als alternatief kan Peg-GCSF gegeven worden op dag 4 of 5. Anderzijds, indien het aantal CD34+-cellen dat in cyclus 1 en cyclus 2 is afgenomen, gecombineerd < 6 x 106/kg bedraagt, dient de protocolbehandeling stopgezet te worden. 2) CE: Carboplatine AUC = 8 IV dagelijks van dag 1 tot 3 (equivalent aan dag -4 tot -2 als dag 0 als de dag van de stamceltransplantatie wordt beschouwd). Etoposide 400 mg/m² IV dagelijks van dag 1 tot 3. Stamcelreïnfusie (≥ 2 x 106 CD34+-cellen/kg) op dag 5. Gepegyleerde G-CSF 6 mg subcutaan op dag 5, zes tot 24 uur na stamcelreïnfusie. (G-CSF 5 µg/kg subcutaan dagelijks kan ook gebruikt worden, te starten 6 uur na voltooiïng van stamcelreïnfusie en dagelijks voortgezet tot herstel van ANC tot > 1000/mm3). Er worden drie cycli van deze therapie gegeven, elke cyclus 21 dagen na de vorige. "Bij de berekening van de dagen van tests en metingen, wordt de dag dat een test of meting wordt uitgevoerd beschouwd als dag 0. Daarom, als een test wordt uitgevoerd op een maandag, wordt de maandag vier weken later beschouwd als dag 28."