TONIC-2

Om de activiteit en veiligheid van nivolumab (als monotherapie of in combinatie met andere immunomodulerende behandelingen) na verschillende immuunresponsinductiebehandelingen bij TNBC-patiënten met gemetastaseerde ziekte te bepalen.

Dit is een niet-geblindeerde gerandomiseerde, niet-vergelijkende fase II-studie met één centrum met een Simon two-stage design. . In de eerste fase worden 13 patiënten per cohort geincludeerd. Als er bij deze 13 patiënten 1 of geen response worden waargenomen, wordt het cohort gestopt. Anders worden 21 extra patiënten geincludeerd tot een totaal van 34.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek, Etiologie

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Belangrijkste Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. zijn: • GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of ongeneeslijke lokaal geavanceerde triple negatieve borstkanker (ER <10%, HER2 0,1 of 2 zonder amplificatie) • Metastatische laesie toegankelijk voor histologische biopsie • 18 jaar of ouder • Maximaal drie lijnen chemotherapie voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte en met tekenen van progressie van de ziekte. Behandeling met lage dosis doxorubicine in de palliatieve setting is niet toegestaan. • WHO-performance status van 0 of 1 • Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 • Disease Free Interval (gedefinieerd als tijd tussen eerste diagnose of locoregionaal recidief en eerste Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ) langer dan 1 jaar

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of ongeneeslijke lokaal geavanceerde triple negatieve borstkanker (ER <10%, HER2 0,1 of 2 zonder amplificatie)
• Metastatische laesie toegankelijk voor histologische biopsie 
• 18 jaar of ouder 
• Maximaal drie lijnen chemotherapie voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte en met tekenen van progressie van de ziekte. Behandeling met lage dosis doxorubicine in de palliatieve setting is niet toegestaan. 
• WHO-prestatiestatus van 0 of 1 
• Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 
• Disease Free Interval (gedefinieerd als tijd tussen eerste diagnose of locoregionaal recidief en eerste Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ) langer dan 1 jaar 
• Patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking als deze niet symptomatisch zijn en geen progressie vertonen van ten minste 4 weken

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, voortdurende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris
• Een maximale dosering van 360 mg / m2 anthracyclinen en geen eerdere anthracycline-gerelateerde cardiale toxiciteit. In geval van straling in het hartgebied, hypertensie, diabetes mellitus of hypercholesterolemie, moet de linkerventrikelejectiefractie 50% of hoger zijn. 
• bekende geschiedenis van lokalisatie van de ziekte van leptomeningeaal 
• geschiedenis van het ontvangen van andere therapieën tegen kanker binnen 2 weken na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel 
• geschiedenis van immunodeficiëntie, auto-immuunziekte, aandoeningen die immunosuppressie vereisen (> 10 mgl dagelijkse prednisonequivalenten) of chronische infecties. 
• voorafgaande behandeling met immuun checkpoint-remmers.

De behandeling met nivolumab (anti-PD-1) is experimenteel, maar anti-PD-L1 plus nab-paclitaxel is goedgekeurd door de FDA en EMA als standaardbehandeling voor geavanceerde TNBC. Het is aangetoond dat het veilig en verdraagbaar is in zowel TNBC als andere tumortypen. Bijwerkingen van nivolumab (anti-PD-1) zijn meestal acceptabel en goed beheersbaar door behandeling uit te stellen of door een korte kuur corticosteroïden. Extra last voor patiënten bestaat uit extra bezoeken tijdens de screeningperiode voor een CT-scan, eerste biopsie, bloedafname en ECG. Ook tijdens het onderzoek zijn extra bezoeken nodig voor een biopsie na inductiebehandeling of 1 cyclus nivolumab en na 3 cycli nivolumab. De biopten worden alleen genomen voor studiedoeleinden, risico's verbonden aan biopten zijn pijn en bloeding van de biopsieplaats. Andere risico's zijn afhankelijk van de plaats van de biopsie, bijvoorbeeld een extra bloedingsrisico voor leverbiopsieën. Uitgebreide bloedafname voor translationeel onderzoek wordt uitgevoerd (ongeveer 120 ml bij aanvang, 80 ml tijdens de behandeling). Deze hoeveelheden bloed vormen geen extra risico's en worden meestal gecombineerd met diagnostische bloedafname. Het verzamelen van ontlastingsmonsters is optioneel, er zijn geen risico's verbonden aan het verzamelen van ontlasting.

Patiënten worden gerandomiseerd tussen experimentele cohorten en een controle-cohort. In de huidige opzet worden patiënten gerandomiseerd tussen twee experimentele cohorten en de controle-cohort: 1. Controlegroep, geen inductiebehandeling, dosis nivolumab 240 mg, elke 2 weken 2. Cisplatine 40 mg / m2, wekelijks gedurende twee weken, na 2 weken gevolgd door nivolumab 240 mg vaste dosis, om de 2 weken 3. Lage dosis doxorubicine 15 mg vaste dosis, wekelijks gedurende 8 weken, na 2 weken gevolgd door nivolumab 240 mg vaste dosis, om de 2 weken Vanaf 20 weken wordt nivolumab om de 4 weken toegediend met een vaste dosis van 480 mg vanaf week 20.