TRACE

Primaire doelstellingen Beoordeling van werkzaamheid van multispecifieke T-celoverdracht bij patiënten met chemo-refractaire virale infecties na allogene stamceltransplantatie Secundaire doelstellingen Incidentie en ernst van nieuw optredende GvHZ Incidentie en ernst van acute toxiciteit Effect op virale lading van onderliggende virale infectie Klinische respons/verdwijning van symptomen van onderliggende virale infectie. Totale overleving Noodzaak en duur van antivirale chemotherapie Incidentie van andere virale infecties dan onderliggende virale infectie: evaluatie van vermeend profylactisch effect van de behandeling. Dagen ziekenhuisopname Levenskwaliteit Effect op T-celimmuniteit in vivo van de patiënten Kwaliteit van het GVO en prestaties van de CliniMACS® Prodigy Evaluatie van de drop-outpercentages Evaluatie van de tijd vanaf opname tot toediening van het GVO Totale veiligheidsbeoordeling Concomitante medicatie

Het onderzoek zal een Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. -gecontroleerd gerandomiseerd Fase III-onderzoek Meer informatie over de term "Fase III-onderzoek" Fase III-onderzoeken (fase 3) zijn meestal grootschalig (met duizenden patiënten) en er zijn meerdere onderzoekslocaties bij betrokken, soms in verschillende landen. In deze onderzoeken wordt het nieuwe geneesmiddel vergeleken met bestaande behandelingen of een placebo om de veiligheid en werkzaamheid van het nieuwe geneesmiddel aan te tonen. De meeste fase III-onderzoeken zijn gerandomiseerd. met één interimanalyse zijn. De IMP zal automatisch worden gegenereerd voor de CliniMACS® Prodigy met behulp van het CliniMACS Cytokine Capture System (IFN-gamma) na incubatie met MACS GMP PepTivator® Peptide Pools van pp65 (CMV), Hexon 5 (AdV) en EBVSelect voor verrijking van multivirus-specifieke T-cellen bij volwassen en pediatrische patiënten die lijden aan chemotherapie-refractaire CMV-, EBV- of AdV-infecties na SCT. De veiligheid zal primair worden beoordeeld door het bepalen van het optreden en de tijd tot acute GvHD klasse II, III of IV en verergering van reeds bestaande GvHD in Week 8 na T-celtransfer. Hoewel, in Week 15, na het overbrengen van de T-cellen, incidenten van GvHZ zullen ook worden gerapporteerd. De werkzaamheid zal primair worden beoordeeld door middel van virale klaring voor de 1-3 infecties onder observatie die inclusie in het onderzoek veroorzaakte. Secundaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en zijn incidentie en ernst van acute toxiciteit, het nieuwe optreden van acute en chronische GvHD, effect op virale belasting (aantal patiënten die ≥1 log verlaging in virale belasting bereikten), klinische respons of resolutie van symptomen, algemene overleving, noodzaak en duur van antivirale chemotherapie, incidentie van CMV-, AdV- of EBV- virale reactiveringen, dagen van ziekenhuisopname en Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. . Effecten op de immuniteit van de patiënten zullen worden bepaald door middel van T-celfenotypering en analyse van in vivo verlengde virus-specifieke T-cellen. Voor het bepalen van de haalbaarheid van de T-celtransfer, zullen het uitvalpercentage en redenen voor het uitvallen evenals de tijd vanaf inclusie van de patiënt tot toediening van de IMP zal worden gedocumenteerd. Lichamelijke onderzoeken, vitale functies en veiligheidslaboratoriumparameters zullen ook worden gedocumenteerd tot Week 8 van het onderzoek. Het optreden van bijwerkingen/ernstige bijwerkingen en gelijktijdige medicatie zal worden gecontroleerd en gedocumenteerd in de eCRF als beschreven in protocol paragraaf 8.3.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek, Preventie

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen of pediatrische patiënt na allogene stamceltransplantatie (SCT) die lijdt aan nieuwe of opnieuw geactiveerde EBV- of AdV- of CMV-infectie refractair ten opzichte van standaard antivirale behandeling gedurende behandeling van twee weken (gedefinieerd als geen daling of insignificante daling van minder dan 1log in virale belasting) als bevestigd door kwantitatieve bloed PCR-analyse.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Volwassen of pediatrische patiënten (> 2 maanden oud) na HSCT die aan nieuwe of opnieuw geactiveerde CMV- of EBV- of AdV-infectie lijden, die ongevoelig is voor standaard antivirale behandeling gedurende twee weken (gedefinieerd als ≤ 1 log daling van virale lading over twee weken) zoals bevestigd door kwantitatieve PCR-bloedanalyse.
2. Beschikbaarheid van een HSCT-donor met een immuunrespons minstens voor het virus dat de therapie-ongevoelige infectie veroorzaakt
3. Schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. gegeven (patiënt of wettelijke vertegenwoordiger)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Acute GvHZ > graad II of uitgebreide chronische GvHZ op het moment van T-celoverdracht
2. Behandeling met steroïden (> 1 mg/kg prednison-equivalent) bij de screening
3. Therapeutische infusie met donorlymfocyten (DLI) vanaf 4 weken voorafgaand aan GVO-infusie tot 8 weken post GVO-infusie. In geval van T-cel-gedepleteerde HSCT wordt een vooraf geplande profylactische DLI ≤ 3 x 10e5 T-cellen/kg lichaamsgewicht niet beschouwd als een criterium voor uitsluiting.
4. Orgaandysfunctie of orgaanfalen zoals bepaald door Karnofsky (leeftijd > 16 jaar) of Lansky (leeftijd ≤ 16 jaar) score ≤ 30%
5. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie die de Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en van deze studie beïnvloedt
6. Elke medische aandoening die deelname aan de studie in het gedrang kan brengen, naar het oordeel van de arts-onderzoeker
7. Progressie van de onderliggende ziekte (ziekte die heeft geleid tot de indicatie HSCT, (bijv. Leukemie) die de levensverwachting onder de duur van de studie zal beperken
8. Tweede lijn of experimentele antivirale behandeling anders dan Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir en Rituximab vanaf de screening tot 8 weken na GVO-infusie
9. Bekende hiv-infectie Wanneer patiënten geen negatieve hiv-test hebben uitgevoerd binnen 6 maanden vóór de inschrijving in de studie moet de hiv-negativiteit worden bevestigd door een negatieve labotest.
10. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen die kinderen kunnen verwekken maar geen effectieve methode voor anticonceptie willen gebruiken vanaf de screening tot het laatste follow-upbezoek (FU6, bezoek 8); Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum zwangerschapstest afleggen bij de start van de studie
11. Bekende overgevoeligheid voor ijzerdextran
12. Patiënten die niet bereid of niet in staat zijn om het protocol na te leven of geen Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. kunnen geven.

Mogelijke onderzoekspecifieke voordelen voor ontvangers: Herstel van therapie-refractaire infectie Volgens de Investigator’s Brochure (IB) hebben 181 van 246 patiënten gerapporteerd tot maximaal de huidige (74%), gereageerd op adoptieve transfer van virus-specifieke T-cellen die worden gegenereerd hetzij door middel van in vitro stimulering en expansie, directe isolatie via MHC-multimeren of directie isolatie via CCS. Verlaagd percentage van nieuwe CMV-, EBV- of AdV-infecties/reactiveringen Bij 7 patiënten die profylactisch werden behandeld met CMV-specifieke T-cellen tot nu toe geproduceerd door CCS, traden er binnen 6 maanden na behandeling geen infecties op. De nieuwe benadering van het gebruik van multivirus-specifieke T-cellen, die CMV, EBV en AdV gelijktijdig kunnen elimineren, zal naar verwachting ook het percentage van nieuw optredende virusinfecties/reactiveringen verminderen bij de patiënten met een hoog risico die in dit onderzoek zijn opgenomen. Verminderde frequentie van ziekenhuisopnamen Gegevens over de frequentie van ziekenhuisopnamen en dagen in het ziekenhuis zullen worden verzameld tijdens de geplande klinische onderzoeken. Men verwacht dat als gevolg van het verlaagde percentage van nieuwe CMV/AdV- en EBV-infecties, de frequentie van de ziekenhuisopnamen zal dalen. Daar er voor zover wij weten echter geen eerdere gegevens met betrekking tot ziekenhuisopnamen bestaan, moet deze veronderstelling nog bevestigd worden. Verminderde inname van medicatie De sponsor gaat ervan uit dat samen met het verminderde aantal reactiveringen van de drie virussen, het innemen van medicatie verminderd zal worden, met name die van antivirale farmacotherapie. Tijdens het geplande klinische onderzoek zullen gegevens op gelijktijdige medicatie tot Week 8 worden geregistreerd na de adoptieve T-celtransfer voor alle toegediende medicatie. Na Week 8 tot het einde van de follow-up periode zal alleen virus-gerelateerde, immunosuppressieve en SAE-gerelateerde gelijktijdige medicatie evenals chemotherapie en cellulaire behandeling worden gedocumenteerd. Adoptieve transfer van multivirus-specifieke T-cellen wordt gezien als een veelbelovende benadering voor behandeling en profylaxe van chemo-refractaire virale complicaties bij kinderen en volwassenen post SCT met een gunstige risico/ voordeelverhouding. Mogelijke onderzoekspecifieke risico's voor ontvangers Transplantaat-versus-gastheer ziekte Acute GvHD blijft een belangrijke oorzaak voor morbiditeit op korte termijn bij patiënten na een allogene SCT. GvHD werd geïnduceerd bij 16 van de 105 eerder behandelde patiënten. Van deze 16 gevallen was slechts de ernst van 7 klinisch relevant; de andere 9 waren mild. 3 patiënten ondervonden een verergering van bestaande GvHD. Van de IMP wordt niet verwacht dat deze een klinisch relevant effect heeft op het GvHD-percentage bij de behandelde patiënten. De veiligheid van de patiënten is een van de primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en van het geplande onderzoek en zal nauwlettend worden gemonitord. Mogelijke sensibilisering voor murine eiwitten Patiënten die multivirus-specifieke T-cellen ontvangen die volgens beschrijving zijn bereid kunnen risico lopen op het ontwikkelen van allergische reacties als gevolg van mogelijke hoeveelheden restanten van muriene antilichamen in het cellulaire product. Tot nu toe zijn er echter geen dergelijke bijwerkingen gerapporteerd na toediening van virus-specifieke T-cellen vanaf een klinische locatie. Mogelijke toxiciteit van ijzerdextran Er zijn tot op heden sinds het in de handel brengen van het CliniMACS-systeem in 1997 geen bijwerkingen in relatie tot een CliniMACS-reagens gerapporteerd. T-Celtransfertoxiciteit Er kunnen symptomen van acute T-celinfusiereacties optreden. Bij 105 patiënten die werden behandeld met adoptieve transfer van virus-specifieke T-cellen met behulp van het CliniMACS Cytokine Capture Systeem (IFN-gamma) werden geen infusietoxiciteiten gerapporteerd. Microbiële verontreiniging van T-celpreparaten Micro-organismen die infectieziekten veroorzaken kunnen tijdens verwerking mogelijk onbedoeld worden geïntroduceerd in het afereseproduct. Om verontreinigingen te voorkomen zullen alle voorzorgsmaatregelen om steriliteit te handhaven worden genomen. Overlijden In totaal overleden 47 van de 105 patiënten die werden behandeld met adoptieve transfer van virus-specifieke T-cellen die werden geproduceerd met het CliniMACS Cytokine Capture Systeem (IFN-gamma). Overlijden als gevolg van de virusziekte ondanks adoptieve transfer deed zich voor bij 24 van deze patiënten. Gelijktijdige therapietoxiciteiten Vruchtbaarheid, teratogeniciteit en fetotoxiciteit De veronderstelling dat T-celtransplantatie zelf van invloed zal zijn op de vruchtbaarheid of teratogeen of foetotoxisch is wordt niet gesteund door de grondreden. Zoals aanbevolen door de Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) voor klinische onderzoeken met IMP's volgens Richtlijn 2001/20/EG, zullen vrouwen die kinderen kunnen krijgen (WOCBP) alleen in het onderzoek worden opgenomen na een negatieve serumzwangerschapstest. Bovendien moeten WOCBP's en mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken bereid zijn een goedgekeurd contraceptiemethode te gebruiken. De mogelijke nadelen en risico's van deelname aan het onderzoek zijn dat bij patiënten een aantal routinetests wordt uitgevoerd die ongemakkelijk en ook licht pijnlijk kunnen zijn. Gerelateerde onderzoeksprocedures zullen in het ziekenhuis worden uitgevoerd door een gekwalificeerde onderzoeksverpleegkundige, arts of voor flebotomie opgeleide beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Werkzame stof Allogene CD4+ en CD8+ T-lymfocyten ex vivo geïncubeerd met synthetische peptiden van de virale van de virale antigenen van cytomegalovirus, adenovirus en Epstein-Barr-virus Geneesmiddel voor onderzoek (GVO) Suspensie van multivirusspecifieke T-cellen in 20 ml van 0,9% NaCI met 0,5% HSA 0.1 x 10e4 - 2.0 x 10e7 IFN-gamma + T-cellen Minimum dosis T-cellens/kg: 10 T-cellen/kg ontvanger lichaamsgewicht Maximum dosis T-cellens/kg: - HLA-match (8/8) donoren: 1.0 x 10e5 T-cellen/kg ontvanger lichaamsgewicht - HLA-mismatch donoren: 2.5 x 10e4 T-cellen/kg ontvanger lichaamsgewicht