TRAEMOS

-Bepalen van de objective response rate (ORR) en disease controle rate (DCR) (RECIST v1.1) bij 3 maanden behandeling met T-DM1 en osimertinib bij patiënten met EGFR mutatie positief NSCLC met HER2 bypass track activatie -Bepalen van de DCR, ziekte vrije overleving (progression free survival, PFS), overall survival (OS) in verschillende HER2 expressie en amplificatie subgroepen -Om de veiligheid van de combinatie T-DM1 en osimertinib te beoordelen -Bij aanvang en bij progressie zullen tumorbiopten worden geanalyseerd op mechanismen van de-novo en verworven resistentie -Bij baseline, tijdens behandeling en bij progressie, zal cfDNA worden verzameld om mogelijke resistentie mechanismen te analyseren

Single arm, open label, multicenter fase II studie met run in fase I

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Pathologisch of cytologisch bevestigd stadium IV NSCLC met EGFR mutatie en HER2 bypass track activatie (HER2 IHC ≥2)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

-Histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV NSCLC met een activerende EGFR mutatie
-Progressieve ziekte volgens RECIST 1.1 na 1e, 2e of 3e generatie EGFR TKI behandeling en deze medicatie nog steeds gebruiken
-Post-progressie biopt met analyse naar resistentie mechanisme tegen 1e, 2e of 3e generatie TKI behandeling moet zijn verricht en een van de volgende kenmerken bevatten:
a. Negatief voor T790M in geval van behandeling met 1e of 2e generatie EGFR TKI. Na progressie tijdens behandeling met 3e generatie EGFR TKI mogen patiënten zowel negatief als positief zijn voor T790M.
b. Positief voor HER2-overexpressie (positieve membraan immunohistochemie kleuring, IHC, ≥2+ (op schaal van 0-3) in ≥10% van de cellen.
-Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
-Afwezigheid van symptomatische hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n. Voor start van de studiebehandeling zal iedere patiënt een MRI hersenen krijgen.
-De proefpersoon is bereid en in staat om te voldoen aan het protocol gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en de geplande bezoeken en onderzoeken inclusief follow-up.
-World Health Organization (WHO) performance status 0-2.
-Levensverwachting van ≥12 weken
-Mogelijkheid om schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven voor de registratie van de patiënt
-Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn
-Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat er een kind wordt verwekt tijdens de studie en tot drie maanden na de laatste toediening van de studiegeneesmiddelen

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

-Ongecontroleerde infectieziekte
-Andere actieve maligniteit
-Grote operatie (exclusief diagnostische procedures zoals mediastinoscopie of VATS biopt) 4 weken voorafgaand aan studie
-Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor T-DM1 of osimertinib (of medicatie met vergelijkbare chemische structuren of klasse) of eventuele excipienten van deze middelen
-Eerdere behandeling met HER2 monoklonaal antilichaam
-Klinisch significante cardiale ziekte of Linker Ventrikel Ejectie Fractie (LVEF) <40%
-Inadequate beenmerg- en/of orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd: Hematologie: hemoglobine <5.6mmol/L, absoluut aantal neutrofielen <1.5 x 10^9/L, aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/L. Biochemie: aspartaat-aminotransferase, alanine-aminotransferase en bilirubine ≤ 3x de institutionele bovenlimiet van normaal tenzij leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn. Serum creatinine klaring <50 ml/min (volgens de Cockroft-Gault-formule).
-Patiënten met symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel, die neurologisch instabiel zijn.
-Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekte, moeite/niet mogelijk tot orale inname osimertinib of voorgeschiedenis van darm resectie die adequate resorptie van osimertinib zou belemmeren.
-Patiënten die behandeld worden met anticoagulantia zullen niet geexcludeerd worden, maar moeten gemonitord worden tijdens T-DM1 behandeling.
-Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet instemmen met effectieve contraceptieve methode en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest hebben (serum) voor start van de studiebehandeling
-Beoordeling van de onderzoeker dat de patient niet deel kan nemen aan de studie als de patient niet kan voldoen en adequaat kan deelnemen aan de studieprocedure, restricties en vereisten van studie.

Het nadeel van deelname aan deze studie is dat er meer bloed afgenomen zal worden dan normaal. Ook zou er een nieuw biopt bij screening afgenomen kunnen worden indien er gen adequaat tumormateriaal aanwezig is. Een biopt kan eventueel een bloeding, lage bloeddruk, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of infectie op de plaats van biopsie of ander ongemak, zoals beurs gevoel met zich mee brengen. Het verdovingsmiddel kan mogelijk een allergische reactie geven. Op de plek waar de biopsie verricht is, kan een litteken ontstaan. Indien een tumor in de long wordt aangeprikt kan een klaplong ontstaan. De patiënten krijgen allemaal T-DM1 en osimertinib en kunnen last krijgen van specifieke bijwerkingen.

Alle patiënten zullen behandeld worden met osimertinib 80 mg eenmaal daags (continue dosering) en 3.6mg/kg T-DM1 i.v. drie-wekellijks tot ziekte progressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Amsterdam UMC locatie VUmc
• Erasmus MC