TRANSCEND PEDALL (0451-0335; JCAR017-BCM-004)

Fase 1---: Vaststellen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van JCAR017 bij pediatrische proefpersonen met CD19+ r/r B-ALL. Fase 2: Evalueren van de volgende werkzaamheidseindpunten van de in fase 1 vastgestelde RP2D van JCAR017, in de volgende drie ziektecohorten: • Cohort 1 (r/r B-ALL): Algeheel responspercentage (ORR), gedefinieerd als het gedeelte van de proefpersonen met een complete respons (CR) of een complete respons met incompleet herstel van het bloedbeeld (CRi) op dag 28, die op dag 56 moet worden bevestigd • Cohort 2 (MRD [minimale residuale ziekte]-positieve [MRD+] B-ALL): Percentage MRD-negatief gedefinieerd als het gedeelte van de proefpersonen met een negatieve MRD (MRD-)-respons op dag 28, die op dag 56 moet worden bevestigd • Cohort 3 (r/r B-NHL [DGBCL, BL of PMBCL]): ORR gedefinieerd als het gedeelte van de proefpersonen met een CR of partiële respons (PR) op dag 28

Dit is een open-label fase 1/2-onderzoek met één groep en meerdere cohorten waarin in fase 1 het mTPI 2 model voor dosisescalatie is geïntegreerd en in Fase 2 Simon's optimale opzet met twee stadia om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van JCAR017 bij pediatrische proefpersonen met CD19+ r/r B-ALL en B-NHL---. Fase 1 Er worden maximaal 5 dosisniveaus JCAR17 beoordeeld. Inschrijving begint bij pediatrische proefpersonen met r/r B-ALL op dosisniveau 1 (DN1) van 0,05x106 chimere antigenreceptor (CAR)+ T-cellen/kg (maximaal DN1 van 5x106 JCAR017 CAR+ T-cellen [niet aangepast aan gewicht]). Na bevestiging van de veiligheid en verdraagbaarheid van deze dosis worden er meer proefpersonen ingeschreven op hogere dosis/doses (maximaal 0,75x106 CAR+ T-cellen [niet aangepast aan gewicht]) om de RP2D vast te stellen. Dosisescalatie/de-escalatie geschiedt volgens een algoritme met een waarschijnlijkheidsinterval voor toxiciteit (mTPI-2) met een beoogd percentage dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van 30% en een gelijkwaardigheidsinterval van 25% tot 30%. Een dosisniveau wordt als onveilig beschouwd (er worden geen extra pediatrische proefpersonen meer op dat dosisniveau ingeschreven) als het naar schatting 95% of meer kans heeft om het beoogde percentage DLT van 30% te overschrijden (d.w.z. P (DLT > 30%|gegevens) > 95 %) met ten minste 3 pediatrische proefpersonen die op dat dosisniveau behandeld zijn. Een dosisniveau mag pas als veilig volgens het mTPI-2-algoritme aangemerkt worden als ten minste 3 DLT-evalueerbare pediatrische proefpersonen de DLT-periode voltooid hebben en het niveau als veilig ingeschat wordt. Na selectie van de RP2D voor JCAR017 worden er meer proefpersonen ingeschreven totdat er minimaal 10 pediatrische proefpersonen op de vastgestelde RP2D behandeld worden. Het totaal aantal pediatrische proefpersonen dat ingeschreven en behandeld wordt, hangt af van het aantal geteste dosisniveaus en het aantal DLT’s dat per dosisniveau waargenomen wordt. Een Beoordelingscommissie voor de veiligheid komt tijdens fase 1 regelmatig bijeen om de DLT’s te beoordelen en een dosis voor fase 2 aan te bevelen aan de hand van een geïntegreerde beoordeling van de veiligheid, farmacokinetische (PK) gegevens en voorlopige werkzaamheidsgegevens van ten minste 10 pediatrische proefpersonen die met de RP2D zijn behandeld. Ook kan overwogen worden het bereide product JCAR017 te analyseren. Fase 2 Er worden maximaal 71 voor het primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. evalueerbare pediatrische proefpersonen (< 18 jaar) in een van de ondergenoemde 3 cohorten met de RP2D behandeld. De steekproefgrootte voor cohort 1 en 2 wordt berekend volgens Simons optimale model in twee stadia en wordt gebaseerd op de primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en ORR (cohort 1 en 3) en het percentage MRD-negatief (cohort 2). De 10 of meer pediatrische proefpersonen die in fase 1 met de RP2D zijn behandeld, maken deel uit van de steekproefgrootte (d.w.z. cohort 1 en cohort 2). Volgens het protocol is het in fase 2 de bedoeling 81 voor het primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. evalueerbare pediatrische proefpersonen te behandelen, mits evaluatie van de resultaten na voltooiing van de eerste fase van de studie dit in elk cohort toelaat. • Cohort 1: 48 evalueerbare pediatrische proefpersonen met r/r B-ALL (13 proefpersonen in stadium 1 en 35 proefpersonen in stadium 2) • Cohort 2: 23 evalueerbare pediatrische proefpersonen met MRD+ B-ALL (9 proefpersonen in stadium 1 en 14 proefpersonen in stadium 2) • Cohort 3: 10 evalueerbare pediatrische proefpersonen met r/r B-NHL (DGBCL, BL of PMBCL) (vanwege het uiterst lage incidentiecijfer en dus de naar verwachting geringe toename van het aantal proefpersonen, is er geen formele steekproefgrootte voor deze groep). Celgane kan ervoor kiezen de vastgestelde RP2D bij nog eens maximaal 20 B-ALL-proefpersonen tussen de 18 en 25 jaar te testen in een optioneel fase 2-cohort, indien er na overleg met de Beoordelingscommissie voor de veiligheid een zodanig risico-/voordelenprofiel is vastgesteld dat een dergelijke verkenning gerechtvaardigd is.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Fase 1: Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, < 18 jaar oud, met CD19+ B-ALL die r/r is na ≥ 1 chemotherapielijn, met een terugval na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), of die op een andere manier niet geschikt zijn voor HSCT. --- Fase 2: Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, ≤ 25 jaar oud, --- met CD19+ B-ALL of B-NHL --- die r/r is na ≥ 1 chemotherapielijn, met een terugval na HSCT, of die op een andere manier niet geschikt zijn voor HSCT. Er zullen drie pediatrische (< 18 jaar) cohorten van proefpersonen worden ingeschreven: cohort 1: r/r B-ALL; cohort 2: MRD+ BALL; cohort 3: r/r B-NHL (DGBCL, BL of PMBCL). B-ALL-proefpersonen tussen de 18 en 25 jaar kunnen ook in een optioneel fase 2-cohort worden ingeschreven. Inschrijving en behandeling van proefpersonen wordt beperkt tot diegenen met een gewicht van ≥ 6 kg. B-NHL-proefpersonen van > 18 jaar komen niet in aanmerking voor dit protocol. B-NHL-proefpersonen met secundaire betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn toegestaan.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Fase 1: Betrokkene &lt;18 jaar oud en weegt ≥ 6 kg op het moment van ondertekenen van het Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. sformulier (ICF) / geïnformeerde instemmingsformulier (IAF). Fase 2: Onderwerp ≤ 25 jaar oud en weegt ≥ 6 kg op het moment van ondertekenen van de ICF / IAF.
2. De proefpersoon (indien van toepassing: ouder/wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt) moet, voorafgaand aan de uitvoering van onderzoeksgerelateerde beoordelingen/procedures, het ICF/IAF begrijpen en er vrijwillig mee akkoord gaan.
3. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het bezoekschema van het onderzoek en andere vereisten van het protocol.
4. De onderzoeker is van mening dat de proefpersoon in aanmerking komt voor adoptieve T-celtherapie.
5. Aanwijzingen voor CD19-expressie aan de hand van flowcytometrie (perifeer bloed of beenmerg) of immunohistochemie (beenmergbiopsie).
6. De proefpersoon heeft een Karnofsky-score van ≥ 50 (proefpersonen ≥ 16 jaar oud) of een Lansky-score ≥ 50 (proefpersonen &lt; 16 jaar oud).
7. Diagnose van B-cel ALL of B-cel NHL zoals hieronder gedefinieerd: Fase 1:
Fase 1: Proefpersonen met r/r B-ALL, gedefinieerd als morfologische aanwijzingen voor ziekte in BM (5% of meer lymfoblasten aan de hand van morfologie) en een van het volgende: Eerste of verdere beenmergterugval of Elke beenmergterugval na allogene HSCT, of Primair refractair, gedefinieerd als het niet bereiken van een CR of een CRi na 2 of meer afzonderlijke inductieregimes (of chemo-refractair, gedefinieerd als het niet bereiken van CR/CRi na 1 cyclus standaardchemotherapie voor recidiverende leukemie),of Niet In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). voor allogene HSCT. --
Fase 2: Proefpersonen met één of meer van het volgende:, Cohort 1: r/r B-ALL, gedefinieerd als morfologische aanwijzingen voor ziekte in BM (5% of meer lymfoblasten aan de hand van morfologie) en: Eerste of verdere beenmergterugval, of Elke beenmergterugval na allogene HSCT, of Primair refractair, gedefinieerd als het niet bereiken van een CR of een CRi na 2 of meer afzonderlijke inductieregimes (of chemo-refractair, gedefinieerd als het niet bereiken van CR/CRi na 1 cyclus standaardchemotherapie voor recidiverende leukemie), of Niet In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). voor allogene HSCT.
Cohort 2: MRD+ B-ALL, gedefinieerd als:&lt; 5% lymfoblasten aan de hand van morfologie met MRD gedetecteerd met behulp van een gevalideerde test bij een frequentie van 1 x 10-4 of hoger in BM-cellen. Patiënten die in aanmerking komen voor inschrijving in Cohort 2 zijn die met MRD-positieve morfologische CR2 na re-inductie wanneer deze personen eerder een vroege terugval (&lt;36 maanden) na eerstelijns chemotherapie hadden meegemaakt. Onderwerpen die in MRD + morfologische CR3 en hoger zijn, ongeacht de tijd om in eerdere regels terug te vallen, komen ook in aanmerking.
Patiënten die bij screening een morfologische terugval hebben (r / r B-ALL) en MRD + worden na bruggenchemotherapie komen ook in aanmerking voor behandeling in Cohort 2.

Cohort 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL of PMBCL), gedefinieerd als Meetbare ziekte na 1 of meer chemotherapielijnen en/of mislukte HSCT of niet In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). voor HSCT. Opmerking: B-NHL-patiënten met betrokkenheid van secundair CZS-lymfoom komen in aanmerking, maar bij de selectie van onderwerpen moet rekening worden gehouden met klinische risicofactoren voor ernstige neurologische bijwerkingen en alternatieve behandelingsopties. Proefpersonen mogen alleen worden ingeschreven als de onderzoeker van mening is dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de proefpersoon.
8. Proefpersonen met Philadelphia-chromosoompositieve ALL komen in aanmerking als ze intolerant zijn voor tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie of als bij hen één of meer therapielijnen met TKI zijn mislukt, of als TKI-therapie gecontra-indiceerd is.
9. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als: Adequate BM-functie ten aanzien van behandeling met chemotherapie voor lymfocytendepletie naar het oordeel van de onderzoeker.Proefpersonen met adequate nierfunctie, die wordt gedefinieerd als: Subjecten die niet aan de criteria voldoen, maar die een creatinineklaring of een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) hebben van radio-isotoop, &gt; 70 ml/min/1,73 m2 komen in aanmerking. Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN) en totale bilirubine &lt; 2,0 mg/dl (of &lt; 3,0 mg/dl voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert of leukemische / lymfomateuze infiltratie van de lever). Adequate longfunctie, gedefinieerd als ≤ graad 1 dyspnoe volgens de Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) en zuurstofverzadiging (SaO2) ≥ 92% in kamerlucht. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als een linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 40%, bepaald door middel van een echocardiogram (ECHO) of MUGA scan ('multigated acquisition' scan), binnen 4 weken voorafgaand aan leukaferese.
10. Adequate vaattoegang voor de leukafereseprocedure.
11. Proefpersonen moeten ermee instemmen geen bloed, organen, sperma of eicellen te doneren voor gebruik bij andere mensen gedurende ten minste 1 jaar na LD-chemotherapie. Er zijn onvoldoende blootstellingsgegevens om aanbevelingen te doen met betrekking tot de duur van onthouding van weefseldonatie na behandeling met JCAR017. Daarom mogen proefpersonen die met JCAR017 worden behandeld geen bloed, organen, weefsels en cellen doneren voor transplantatie.
Zie protocol voor meer inclusie criteria.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. De proefpersoon heeft een ernstige medische aandoening, afwijkend laboratoriumresultaat of psychiatrische ziekte die hem of haar zou verhinderen om deel te nemen aan het onderzoek., 2. De proefpersoon heeft een aandoening, met inbegrip van de aanwezigheid van afwijkende laboratoriumresultaten, die een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zou opleveren als hij of zij zou deelnemen aan het onderzoek., 3. De proefpersoon heeft een aandoening die de interpretatie van de onderzoeksgegevens zou kunnen verstoren., 4. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die niet in remissie is geweest gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan het begin van deelname., 5. Proefpersonen die eerder een op CD19 gerichte therapie hebben gekregen, moeten sinds het voltooien van de eerdere op CD19 gerichte therapie een bevestigde CD19-positieve ziekte hebben., 6. Eerdere therapie met CAR-T-cellen of andere therapie met genetisch gemodificeerde T-cellen., 7. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of actieve infectie met hepatitis B-virus, hepatitis C-virus of humaan immunodeficiëntievirus (hiv)., 8. Proefpersonen met ongecontroleerde systemische schimmel-, bacterie-, virus- of andere infectie (waaronder tuberculose) ondanks de juiste antibiotica- of andere behandeling op het moment van leukaferese of infusie van JCAR017., 9. Aanwezigheid van acute of chronische 'graft versus host' (GVH) ziekte., 10. De proefpersoon heeft actieve auto immuunziekte waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is., 11. De proefpersoon heeft hartaandoeningen (CTCAE versie 4.03 graad 3 of 4) binnen de afgelopen 6 maanden., 12. De proefpersoon heeft een bijkomend genetisch syndroom, met uitzondering van het Down-syndroom., 13. De proefpersoon heeft actieve CZS-ziekte en een ernstige neurologische achteruitgang. Proefpersonen met CZS-2- of CZS-3-betrokkenheid komen in aanmerking, mits ze asymptomatisch zijn en geen ernstige neurologische achteruitgang hebben, en mits, naar het oordeel van de onderzoeker. --- 14. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante pathologie van het CZS ---- 15. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding., 16. De proefpersoon heeft het volgende gebruikt:
Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als &gt; 0.4 mg [max]) binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese of 72 uur voorafgaand aan infusie van JCAR017. Fysiologisch vervangende, topische en geïnhaleerde steroïden zijn wel toegestaan.
Een lage dosis chemotherapie (bijv. vincristine, rituximab, cyclofosfamide ≤ 300 mg/m2) toegediend na leukaferese om de ziekte onder controle te houden, moet ≥ 7 dagen voorafgaand aan de chemotherapie voor lymfocytendepletie worden gestaakt.
Cytotoxische chemotherapeutica die niet worden beschouwd als lymfotoxisch (zie hieronder) binnen 1 week voorafgaand aan leukaferese. Orale middelen tegen kanker, --- , zijn toegestaan als er voorafgaand aan de leukaferese ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken.
Lymfotoxische chemotherapeutica (bijv. cyclofosfamide, ifosfamide, bendamustine) binnen 2 weken voorafgaand aan leukaferese.
Experimentele middelen binnen 4 weken voorafgaand aan leukaferese, tenzij er geen respons of PD is gedocumenteerd tijdens de experimentele behandeling en er ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan de leukaferese.
Immunosuppressieve behandelingen binnen 4 weken voorafgaand aan de leukaferese en infusie van JCAR017 (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere chemotherapeutica, mycofenolaat, rapamycine, thalidomide, immunosuppressieve antilichamen zoals anti tumornecrosefactor [TNF], anti IL 6, of anti IL 6R).
Donorlymfocyteninfusie (DLI) binnen 6 weken voorafgaand aan infusie van JCAR017.
Bestraling binnen 6 weken voorafgaand aan leukaferese. Proefpersonen moeten PD hebben in bestraalde laesies of moeten nog andere niet bestraalde laesies hebben om in aanmerking te komen voor deelname. Bestraling van een enkelvoudige laesie, mits er nog andere niet bestraalde, meetbare laesies aanwezig zijn, is toegestaan tot 2 weken voorafgaand aan leukaferese.
Allogene HSCT binnen 90 dagen voorafgaand aan de leukaferese. 17. Tumorinvasie van veneuze of arteriële bloedvaten (alleen B-NHL-proefpersonen)
18. Diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) binnen 3 maanden voorafgaand aan leukaferese. Personen met DVT of PE die langer dan 3 maanden voorafgaand aan leukaferese plaatsvonden en die nog steeds therapeutische niveaus van antistollingstherapie nodig hebben, zijn ook uitgesloten.
19. Bestaan van CD19-negatieve kloon (en) van leukemiecellen.

Deelname aan het onderzoek brengt risico's met zich mee door de onderzoeksprocedures, de behandeling met chemotherapie voor lymfocytendepletie en de behandeling met JCAR017. De twee meest significante bijwerkingen die zijn waargenomen met genetisch gemodificeerde T-cellen in eerder onderzoek, zijn cytokineafgiftesyndroom (CRS) en neurologische toxiciteit. Deelname aan het onderzoek betekent ook extra tijd van proefpersonen (maximaal 24 bezoeken aan het ziekenhuis), extra of langere ziekenhuisopnamen, aanvullende tests en instructies die moeten worden opgevolgd. Hoewel de risico's voor de deelnemende proefpersonen aanzienlijk zijn, zijn ze aanvaardbaar wanneer ze worden afgewogen tegen de verwachte werkzaamheid van JCAR017 in deze ziektepopulatie, mits deze proefpersonen nauwkeurig klinisch worden gecontroleerd. JCAR017 biedt de patiënten mogelijk een aanzienlijke klinische activiteit. Huidige klinische onderzoeken (in klinische onderzoeken van op CD19 gerichte CAR's) hebben een hoopgevende activiteit laten zien bij volwassen en pediatrische proefpersonen met r/r acute lymfatische B-celleukemie (ALL) en B-cel-NHL. Het remissiepercentage bij met JCAR017 behandelde proefpersonen verbeterde in aanzienlijke mate, in vergelijking met historische gegevens. Daarom kan JCAR017 de gelegenheid bieden om de percentages en de duur van remissies te verhogen, wat mogelijk leidt tot een verlengde overleving voor een populatie met, historisch gezien, slechte klinische uitkomsten. Thans beschikbare behandelingen hebben een beperkte activiteit. Ondanks recente ontwikkelingen in de behandeling van B-celmaligniteiten hebben vele patiënten een terugval of refractaire ziekte, en blijven ze met de huidige behandelingsopties ongeneesbaar. Er zijn daarom dringend nieuwe behandelingen nodig. Concluderend, het huidige baten/risicoprofiel van JCAR017 na toediening van de chemotherapie voor lymfocytendepletie wordt in het voorgestelde klinische onderzoek aanvaardbaar geacht, gegeven de mogelijkheid van een duurzame remissie, het in het algemeen beheersbare veiligheidsprofiel en het plan voor risicoverlaging van mogelijke veiligheidsproblemen in verband met de toediening van JCAR017, met inbegrip van routinepraktijken voor bewaking van de veiligheid in het onderzoek.

Na opname in het onderzoek zal bij iedere proefpersoon een niet-gestimuleerde leukafereseafname plaatsvinden ter verkrijging van een toereikende hoeveelheid perifere mononucleaire bloedcellen (PMBC's) voor de productie van het onderzoeksproduct (IP) JCAR017. Proefpersonen krijgen 3 dagen fludarabine intraveneus (IV) (30 mg/m2) en cyclofosfamide IV (300 mg/m2) voor chemotherapie voor LD. Twee tot 7 dagen na voltooiing van de chemotherapie voor LD zal JCAR017 als een enkelvoudige dosis op dag 1 worden toegediend door middel van IV infusie. Het uiteindelijke geneesmiddelproduct JCAR017 bestaat uit twee individueel geformuleerde, bevroren suspensies van CD4+ CAR+ en CD8+ CAR+ T cellen die in een verhouding van 1:1 worden toegediend in een formulering met dimethylsulfoxide (DMSO). In fase 1 worden er maximaal 5 dosisniveaus JCAR17 beoordeeld. Het eerste dosisniveau is 0,05x106 CAR+ T-cellen/kg (maximumdosis van 5x106 JCAR017 CAR+ T-cellen [niet aangepast aan gewicht]). De aangemerkte RP2D wordt in fase 2 toegepast. JCAR017-dosering wordt voor alle dosisniveaus gelimiteerd op 100 kg.