TRAP-2

Bij het zogenaamde adenocarcinoom van de slokdarm kan in ongeveer 15% van de tumoren de HER2 receptor worden aangetoond. Op basis van de in Nederland uitgevoerde fase II TRAP studie, beogen we in deze studie aan te tonen dat door toevoeging van trastuzumab en pertuzumab – die specifiek op die receptor aangrijpen - aan de standaardbehandeling bij patiënten met een HER2 positieve adenocarcinoom van de slokdarm, de overleving met 14% verbeterd kan worden.

In een open-label gerandomiseerde fase III studie wordt de standaardbehandeling volgens het CROSS-regime vergeleken met CROSS + trastuzumab en pertuzumab.

Onderzoekspopulatie

Patiënten die voor deze studie in aanmerking komen, moeten een chirurgisch te verwijderen en histologisch bewezen adenocarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang hebben en de HER2 receptor moet in de tumor aanwezig zijn. Verdere afbakening van de populatie vindt plaats op basis van de conditie en de bloedwaarden van de patiënt, inclusief zijn of haar nier- en leverfuncties. Patiënten worden voorts uitgesloten als ze al eerder een op de tumor gerichte behandeling hebben gehad.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch bewezen adenocarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang, T1N+M0; of T2-T4a N0 of N+ M0).
- HER2-positieve tumor gedefinieerd als IHC 3+ of IHC 2+, de laatste in combinatie met ISH+, zoals beoordeeld door het lokale laboratorium op een primaire tumorbiopsie. De HER2-status moet worden bevestigd door het centrale laboratorium, maar heeft geen invloed op de start van de behandeling.
- Chirurgische resectabiliteit, zoals vastgesteld tijdens multidisciplinair overleg. Tumoren die niet met een endoscoop voor endoscopische echografie kunnen worden gepasseerd, komen in aanmerking als aan alle andere criteria is voldaan.
- Als de tumor zich onder de gastro-oesofageale (GE) overgang naar de proximale maag uitstrekt, moet het grootste deel van de tumor de slokdarm of de GE-overgang omvatten.
- Leeftijd ≥ 18.
- ECOG 0 of 1.
- Adequate hematologische, nier- en leverfuncties gedefinieerd als:
o Neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
o Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
o Hemoglobine ≥ 5,6 mmol
o Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovenste normaalgrens
o Creatinineklaring (Cockroft) > 60 ml/min
- Adequate linkerventrikelejectiefractie gedefinieerd als een LVEF van ≥55% bepaald door transthoracale echocardiografie of MUGA.
- Schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming
- Patiënten moeten bereikbaar zijn voor follow-up in het behandelcentrum

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- T1N0-tumoren of in situ carcinoom.
- Vroegere (binnen 5 jaar) of huidige voorgeschiedenis van maligniteit anders dan de startdiagnose die een slechtere prognose heeft dan de huidige slokdarmkanker.
- Eerdere chemotherapie, radiotherapie, behandeling met een anti-HER2-antilichaam of met kleinmoleculige HER2-remmers voor slokdarmkanker of voor elke andere vorm van kanker binnen 6 maanden na de diagnose van slokdarmkanker.
- Eerdere bestraling van het mediastinum die volledige dosis van de bestraling van de momenteel aanwezige slokdarmtumor uitsluit.
- Invasie van de tracheobronchiale boom of aanwezigheid van tracheo-oesofageale fistel.
- Zwangerschap (positieve serumzwangerschapstest), van plan om zwanger te worden en borstvoeding.
- Niet bereid om zeer effectieve anticonceptiemethoden (volgens instellingsnorm) te gebruiken tijdens de behandeling (man of vrouw) en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling.
- Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (inclusief myocardinfarct, onstabiele angina, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen) die een grote operatie uitsluiten.
- Longfibrose en/of ernstig gestoorde longfunctie (FEV1 < 1,5L) die een grote operatie uitsluit.
- Ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling te krijgen zou verminderen, inclusief eerdere allergische reacties op geneesmiddelen die Cremophor bevatten, zoals teniposide of ciclosporine.
- Dementie of veranderde mentale toestand die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming zou verbieden
- Onvoldoende calorie- en/of vochtopname ondanks consultatie van een diëtist en/of sondevoeding.
- Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
- Actieve infectie die systemische therapie vereist en die niet is verdwenen 3 dagen (eenvoudige infectie zoals cystitis) tot 7 dagen (ernstige infectie zoals pyelonefritis) voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
- Bewijs van acute of chronische infectie met hepatitis B, C of HIV.
- Geschiedenis van eerdere allogene stamcel- of vaste-orgaantransplantatie.
- Reeds bestaande motorische of sensorische neurotoxiciteit groter dan of gelijk aan CTC AE graad 2

Voor de behandeling met pertuzumab en trastuzumab moet de patient op de eerste dag van toediening 4,5 uur langer in het ziekenhuis zijn. Bij de daaropvolgende toedieningen is hij/zij een uur extra in het ziekenhuis als alleen trastuzumab wordt toegediend en twee uur extra als ook pertuzumab wordt gegeven. In de 8 weken na afloop van de chemoradiatie komt de patient extra naar het ziekenhuis voor de toediening van pertuzumab en trastuzumab.Ook het invullen van vragenlijsten kost tijd. In het ziekenhuis wordt er extra bloed afgenomen. Voor de toediening van pertuzumab en trastuzumab moet een infuus worden ingebracht. Zowel het bloedprikken als het infuus inbrengen kan licht pijnlijk zijn en leiden tot een blauwe plek op de prikplaats. De patient heeft een kans op bijwerkingen van de pertuzumab en trastuzumab. Mochten deze bijwerkingen onverhoopt toch ernstig zijn, dan kan het zijn dat de patient moet worden opgenomen in het ziekenhuis en dat de operatie van de slokdarm moet worden uitgesteld.

De interventie bestaat uit toevoeging van trastuzumab en pertuzumab aan de standaardbehandeling (CROSS regime). De standaardbehandeling bestaat uit chemotherapie (carboplatin en paclitaxel) en bestraling gevolgd door een operatie (CROSS regime).

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Rijnstate Arnhem
• Leids Universitair Medisch Centrum
• MCL Leeuwarden
• Reinier de Graaf Gasthuis
• Amsterdam UMC Locatie AMC
• Catharina Ziekenhuis
• Deventer Ziekenhuis
• Flevoziekenhuis
• Medisch Spectrum Twente
• Universitair Medisch Centrum Groningen
• Radboud Universitair Medisch Centrum
• Gelre Ziekenhuis Apeldoorn
• Ziekenhuisgroep Twente