TRIDENT-1

Primaire doelstelling - fase 2 deel van het protocol - Het bepalen van de Objective Response Rate (ORR) t, zoals beoordeeld door een 'Blinded Independent Central Review (BICR') van repotrectinib in elk populatie-uitbreidingscohort van gevorderde solide tumoren die een ROS1-, NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-gen herrangschikking bevatten. Secundaire doelstellingen - fase 2 deel van het protocol - Het bepalen van de responsduur (DOR), de tijd tot respons (TTR) en het klinisch voordeel (CBR) van repotrectinib , zoals beoordeeld door BICR, in elk populatie-uitbreidingscohort van gevorderde solide tumoren die een ALK, ROS1 herbergen, Herschikking van NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-genen. - Het bepalen van de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) van patiënten met geavanceerde solide tumoren die werden behandeld met repotrectinib die een herrangschikking van ROS1-, NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-gen bevatten - Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van repotrectinib bij toediening aan de RP2D bij personen met gevorderde solide tumoren die een herrangschikking van ROS1-, NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-gen bevatten. - Het bepalen van het intracraniële objectieve responspercentage (IC-ORR) van repotrectinib en PFS (CNS-PFS) van het centraal zenuwstelsel bij patienten met meetbare hersenmetastasen bij aanvang, met behulp van een aangepaste RECIST v1.1-beoordeling. - Het bepalen van de PK van repotrectinib op de RP2D. - Het beoordelen van de behandelingsgerelateerde symptomen en algemene gezondheidstoestand met behulp van gevalideerde vragenlijsten (EORTC-QLQ-C30 en LC-13 indien van toepassing) bij personen die met repotrectinib worden behandeld.

Het Fase 2-gedeelte van het onderzoek zal bestaan uit single-agent repotrectinib aan de geïdentificeerde RP2D en zal proefpersonen inschrijven met ROS1+, NTRK1+, NTRK2+ of NTRK3+ gevorderde solide tumoren. Het Fase 2-gedeelte van dit onderzoek zal bestaan uit 6 expansiecohorten van proefpersonen (EXP) (beschreven in de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. ). Alle proefpersonen in het Fase 2-gedeelte van dit onderzoek zullen eenmaal daags oraal repotrectinib krijgen, gevolgd door tweemaal daags (te beginnen met 160 mg QD gedurende de eerste 14 dagen, dit kan stijgen tot 160 mg b.i.d. op basis van de beoordeling van de tolerantie van de proefpersoon op C1D15 in herhaalde cycli van 4 weken. Beoordelingen tijdens het onderzoek (Fase 1 en Fase 2) Tumorbeoordelingen worden uitgevoerd bij de screening, aan het einde van cyclus 2 (binnen het Fase 1a-onderzoek was dit ongeveer 7 weken vanaf de eerste repotrectinib-behandeling ± 2 dagen; en in Fase 1c komt dit, gezien de duur van cyclus 1 4 weken is, overeen met 8 weken vanaf de eerste repotrectinib-behandeling ± 7 dagen), om de 2 cycli (± 7 dagen) tot aan het einde van cyclus 18 en vervolgens om de 3 cycli (± 7 dagen) tot het einde van cyclus 36 en vervolgens om de 4 cycli (± 7 dagen) tot gedocumenteerde ziekteprogressie ongeacht oponthoud bij de behandeling als gevolg van toxiciteit, en aan het einde van de behandeling (EOT) indien meer dan 4 weken zijn verstreken sinds de laatste beoordeling via beeldvorming). Bij een EOT-bezoek moet de proefpersoon een EOT-evaluatie van de tumorbeoordeling ondergaan (CT of MRI; hersen-MRI en botscan, indien van toepassing) VOOR de behandeling wordt stopgezet om te evalueren op radiologische ziekteprogressie als de behandeling wordt stopgezet om een andere reden dan door BICR bevestigde radiografische ziekteprogressie. Na het stopzetten van de behandeling moeten de tumorbeoordelingen worden voortgezet aan de scanintervallen van het moment van stopzetting van de behandeling tot een patiënt start met een nieuwe kankerbehandeling of zijn toestemming intrekt als er geen door BICR bevestigde radiologische progressie is op het moment dat de behandeling wordt stopgezet. Een EOT-bezoek zal worden uitgevoerd binnen 28 dagen na de laatste dosis repotrectinib. Bovendien zal met elke proefpersoon ongeveer om de 3 maanden na het stopzetten van het onderzoek telefonisch contact worden opgenomen tot overlijden, uitval of de intrekking van de toestemming om ziekteprogressie en overlevingsstatus te kunnen beoordelen. Voor Fase 2 moet al het mogelijke worden gedaan om voor het stopzetten van de behandeling de EOT-radiografische scan te verkrijgen en om, indien wordt overwogen om de behandeling stop te zetten, de medische monitor van de sponsor te informeren en te raadplegen. Ziekteprogressie moet aan de hand van BICR worden bepaald. Voor proefpersonen in Fase 2 met aandoeningen van het CZS met ten minste 2 behandelingscycli met beste respons van Stabiele Ziekte (SD) volgens RECIST v1.1 tijdens het onderzoek EN zonder behandelingsgerelateerde graad ≥ 2 bijwerkingen, zal een dosisescalatie tot 160 mg b.i.d. worden toegestaan volgens het oordeel van de onderzoeker en na bespreking met de medische monitor van de sponsor. Proefpersonen kunnen de repotrectinib-behandeling voortzetten na klinische of radiografische progressie als hij of zij volgens het oordeel van de onderzoeker en na bespreking met de medische monitor van de sponsor, klinisch voordeel blijft hebben bij de behandeling. De veiligheid zal worden gecontroleerd via laboratoriumbeoordelingen, lichamelijke onderzoeken, elektrocardiogrammen (ECG), vitale functies en bijwerkingen. Onderzoeksbeoordelingen voor het Fase 1- en Fase 2-gedeelte zullen worden uitgevoerd volgens de Onderzoekskalenders. In Fase 2 zal een Data Monitoring Committee (DMC) worden opgericht om de veiligheid te bewaken en routinematig een baten-risicobeoordeling uit te voeren die in een afzonderlijk DMC-handvest zal worden beschreven.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Wereldwijd ongeveer 320 proefpersonen over de gehele studie met proefpersonen met gevorderde solide tumoren die een ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 of NTRK3 genherschikking bevatten.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van plaatselijk gevorderde, of metastatische solide tumor (inclusief primaire CZS-tumoren) die een ROS1 of NTRK1-3 genfusie bevatten.

- Proefpersonen moeten een gedocumenteerde ROS1 of NTRK1-3 genfusie bevatten die werd geïdentificeerd d.m.v. of een goedgekeurd medisch apparat of een niet medisch goedgekeurd apparaat (voor de details zie het protocol)
e (FISH)

- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performantie-status (PS) 0-1

- Leeftijd ≥18.

- Ten minste 1 meetbare doellaesie volgens RECIST (v1.1) prospectief bevestigd door Blinded Independent Central Radiology Review (BICR), geselecteerd door de sponsor, VOOR inschrijving. Proefpersonen met een meetbare doellaesie van alleen het CZS van ≥10 mm zoals gedefinieerd door RECIST (v1.1) komen in aanmerking

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
2. Symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de hersenen of leptomeningeale betrokkenheid.
3. Voorgeschiedenis van eerdere kanker die de afgelopen 2 jaar behandeld moest worden, met uitzondering van plaveiselcel- of basalecelcarcinoom van de huid, of een in situ carcinoom dat volledig is gereseceerd.
4. Een grote chirurgische ingreep binnen 4 weken na aanvang van de repotrectinib-behandeling. Bestralingstherapie (met uitzondering van palliatieve therapie om botpijn te verlichten) binnen 2 weken na inschrijving in het onderzoek. Palliatieve bestraling (≤ 10 fracties) moet ten minste 48 uur voor de inschrijving in het onderzoek zijn voltooid.
5. Klinisch significante hart- en vaatziekten (actief of binnen 6 maanden voor inschrijving): myocardinfarct, instabiele angina, coronaire/perifere bypass-transplantatie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Classification Klasse ≥ II), cerebrovasculair accident of transiënte ischemische aanval (TIA), symptomatische bradycardie, noodzaak van antiaritmica. Actuele hartritmestoornissen van CTCAE-graad ≥ 2.
6. Een van de volgende cardiale criteria:
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) voor hartslag (QTc)
> 470 msec verkregen uit 3 ECG's, gebruikmakend van de QTc-waarde afgeleid van de ECG-machine van de screeningkliniek
• Klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het ECG in rust (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval
> 250 msec)
• Alle factoren die het risico verhogen op QTc-verlenging of het risico op aritmieën zoals hartfalen, hypokaliëmie, aangeboren lang QT-syndroom, familiale voorgeschiedenis van lang QT-syndroom, of alle gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
7. Bekende actieve infecties die een voortdurende behandeling vereisen (bacteriële, schimmel-, virale infectie met inbegrip van HIV-positiviteit).
8. Gastro-intestinale aandoeningen (bv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of het kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die van invloed zijn op de opname van geneesmiddelen.
9. Perifere neuropathie, paresthesie, duizeligheid, dysgeusie, spierzwakte, ataxie graad ≥2.
10. Voorgeschiedenis van uitgebreide, verspreide, bilaterale of aanwezigheid van CTCAE graad 3 of 4 interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, met inbegrip van een voorgeschiedenis van pneumonitis, hypersensitiviteitspneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis en longfibrose. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis worden niet uitgesloten.
11. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico geassocieerd met deelname aan het onderzoek of met de toediening van het onderzoeksmiddel zouden kunnen verhogen of een invloed zouden kunnen hebben op de interpretatie van de onderzoeksresultaten en die, volgens het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan deze studie, of die de
doeleinden van het protocol, volgens het oordeel van de onderzoeker en van Turning Point Therapeutics, zouden kunnen compromitteren.
12. Huidig gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A-remmers of -inducers zijn, zoals vermeld in Bijlage 5.

13. Bijkomende Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor proefpersonen die deelnemen aan het midazolam DDI subonderzoek: naast de sterke CYP3A-remmers of -inducers vermeld in Bijlage 5, mogen proefpersonen geen enkele matige remmer of inducer van CYP3A gebruiken (matige CYP3A-remmers bv. erythromycine, verapamil, atazanavir, fluconazol, darunavir, diltiazem, delavirdine, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacine, cimetidine; matige CYP3A-inducers bv.: bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) binnen 2 weken na de lead-in midazolam dosering en tot het DDI beoordelingsgedeelte is voltooid in cyclus 1 Dag 15. Raadpleeg de bijsluiter van midazolam voor volledige informatie.

Vraaggesprekken Elk bezoek Lichamelijk onderzoek Elk bezoek Vitale lichaamsfuncties Elk bezoek Tumorbiopsie Screening (indien nodig) en ongeveer 1 week na start van behandeling (optioneel) Bloedafnames Elk bezoek Urineafname Elk bezoek (behalve cyclus 2, dag 15) Hartonderzoeken Screening, cyclus 1 dag 1 en 15, daarna één keer per maand (minder vaak na 4 maanden), en aan eind van behandeling Beeldvormend onderzoek tumoren Screening, en daarna elke 2 maanden (minder vaak na 18 maanden) Afname van monsters van hersenvocht (optioneel) Alleen als uw arts dit doet als onderdeel van uw reguliere behandeling Zwangerschapstests Screening, en daarna elke maand 14 bezoeken aan de site In veiligheidsonderzoek bij dieren dat met repotrectinib is uitgevoerd, werden bijwerkingen vastgesteld in de huid, in het beenmerg (dat belangrijk is bij het aanmaken van nieuwe bloedcellen) en in de thymus (ook wel zwezerik genoemd, een van de organen van het immuunsysteem). Sinds 04 maart 2019 hebben 83 patiënten repotrectinib ingenomen in fase 1 van het onderzoek. Vaak voorkomende (bij meer dan 10% van de patiënten gemelde) behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere: • Duizeligheid, waardoor iemand zich licht in het hoofd, draaierig of zweverig kan gaan voelen. o De meeste patiënten maakten melding van lichte of matige verschijnselen van duizeligheid, die geen nadelige invloed hadden op dagelijkse activiteiten, zoals koken, douchen, boodschappen doen, winkelen of de telefoon gebruiken. Twee patiënten meldden verschijnselen van ernstige duizeligheid, beschreven als een slecht evenwicht en zich niet kunnen bewegen, maar dit werd beheersbaar na een verlaging van de dosis en een onderbreking van de behandeling. • Dysgeusie (verstoring van de smaakzin, ofwel een toestand waarbij een vieze, zoutige, ranzige of metaalachtige smaak in de mond blijft hangen) • Paresthesie (een branderig of prikkelend gevoel dat meestal in de handen, armen, benen of voeten wordt gevoeld, maar ook in andere delen van het lichaam kan optreden) • Vermoeidheid • Constipatie • Anemie (bloedarmoede, afname van de rode bloedcellen), wat vermoeidheid kan veroorzaken • Misselijkheid • Perifere sensorische neuropathie (verdoofd gevoel in handen en voeten) Minder vaak voorkomende (bij 3% tot 10% van de patiënten gemelde) behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere: • Orale hypo-esthesie (verminderde tastzin of verminderd gevoel in de mond) • Ataxie (slechte coördinatie van het lichaam en slecht evenwicht) • Dyspneu (kortademigheid) • Verhoogd alanine-aminotransferase (een enzym dat hoofdzakelijk in de lever voorkomt) • Verhoogd aspartaat-aminotransferase (een enzym dat hoofdzakelijk in de lever voorkomt) • Pijn in de ledematen (pijn in armen of benen) • Overgeven • Gewichtstoename • Droge mond • Dyspepsie (aanhoudende of terugkerende pijn of ongemak in de bovenbuik) • Dysfagie (moeite met slikken) • Spierzwakte • Spierpijn • Orthostatische hypotensie (kan lage bloeddruk veroorzaken wanneer men vanuit zittende of liggende houding rechtop gaat staan) • Periodontale ziekte (infectie van het tandvlees) Zeldzame (bij minder dan 3%), maar ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere: • Eén patiënt op de dosis van 160 mg tweemaal daags kreeg last van kortademigheid en bij hem waren op de CT-scans van de longen enkele veranderingen te zien die verband hielden met de onderzoeksbehandeling; hierdoor moest hij enkele dagen in het ziekenhuis blijven en met het onderzoek stoppen. De verschijnselen van kortademigheid verbeterden na zuurstofbeademing en stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. • Eén patiënt op de dosis van 200 mg tweemaal daags kreeg 2 maanden na het begin van het onderzoek hoest, kortademigheid en ophoping van vocht in de ruimte tussen de longen en de borstholte. De verschijnselen van hoest en kortademigheid verbeterden nadat het vocht was weggehaald en de patiënt was gestopt met het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel. Daar er geen kankercellen zijn gevonden in de laboratoriumanalyses van het vocht, is het mogelijk dat het onderzoeksgeneesmiddel heeft bijgedragen aan deze verschijnselen. De vochtophoping ging echter door na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. • Eén patiënt overleed aan een onbekende oorzaak na ongeveer 10 dagen na de start van de dagelijkse dosering van 240 mg/dag repotrectinib. Twee dagen vóór zijn overlijden werd vastgesteld dat hij een onregelmatig hartritme had (atriumfibrilleren). In de medische voorgeschiedenis van deze patiënt stonden enkele risicofactoren voor het krijgen van hartproblemen zoals een onregelmatig hartritme; deze risicofactoren waren onder andere een hoge bloeddruk, diabetes type 2 en obesitas. Het kan zijn dat repotrectinib heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van een onregelmatig hartritme, wat mogelijk heeft geleid tot het overlijden. Enkele factoren kunnen de kans op een hartaandoening of een onregelmatig hartritme vergroten. Deze factoren zijn onder andere: verhoogd lichaamsgewicht, gebrek aan lichaamsbeweging, hoge bloeddruk, hoge cholesterolspiegel, diabetes en tabak- en alcoholgebruik. Een onregelmatig hartritme kan leiden tot bloedstolsels, beroerte, hartfalen en andere hartgerelateerde complicaties. Als u in de loop van het onderzoek verschijnselen van een onregelmatig hartritme opmerkt, of andere merkbare veranderingen in uw hartslag, neem dan direct contact op met uw onderzoeksarts. Andere bijwerkingen die werden gezien bij meer dan 10% van de patiënten die deelnemen aan dit klinisch onderzoek, maar van welke bijwerkingen men vond dat ze geen verband hielden met repotrectinib, waren onder andere: kortademigheid, hoesten, verhoogde lichaamstemperatuur, hoofdpijn en een infectie van de neusdoorgangen en keel.

De RP2D is de dosis die gekozen is voor verder onderzoek in Fase 2 op basis van de resultaten van Fase 1. De RP2D zal de MTD zijn, tenzij één of meer van volgende elementen suggereren dat aan een andere dosis die lager ligt dan de MTD de voorkeur moet worden gegeven: (a) klinisch significante anti-tumorwerking (volledige respons, gedeeltelijke respons of langdurige stabiele ziekte) treedt op onder de MTD, in welk geval een klinisch actief dosisniveau kan worden geselecteerd als RP2D; (b) de MTD wordt niet bereikt, in welk geval het hoogste toegediende dosisniveau de RP2D kan worden; of (c) toxiciteit die na de DLT-observatieperiode (cyclus 1) wordt waargenomen vereist het selecteren van de RP2D onder het MTD niveau. Zodra de MTD van repotrectinib is bepaald, zal, indien minder dan 6 proefpersonen zijn behandeld aan de dosis die is geïdentificeerd als de RP2D, de inschrijving worden voortgezet tot ten minste 6 proefpersonen zijn behandeld aan de RP2D, die op of onder de MTD kan liggen. Op basis van veiligheids-, FK- en preliminaire werkzaamheidsgegevens die in Fase 1 werden verkregen, werd bepaald dat de RP2D van repotrectinib: • 160 mg QD is gedurende de eerste 14 dagen, dit kan stijgen tot 160 mg b.i.d. Repotrectinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. (Proefpersonen moeten aan alle onderstaande criteria voldoen terwijl ze 160 mg QD nemen voorafgaand aan de verhoging van de dosis tot 160 mg b.i.d.: Geen graad ≥3 behandelingsgerelateerde bijwerkingen, onbeheersbare graad ≥2 duizeligheid, ataxie of paresthesie; of graad ≥3 klinisch significante laboratoriumafwijkingen). Fase 2-onderzoek Het Fase 2-gedeelte van het onderzoek zal bestaan uit single-agent repotrectinib aan de geïdentificeerde RP2D en zal proefpersonen inschrijven met ALK+, ROS1+, NTRK1+, NTRK2+ of NTRK3+ gevorderde solide tumoren. Het Fase 2-gedeelte van dit onderzoek zal bestaan uit 6 expansiecohorten van proefpersonen (EXP) (beschreven in de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. ). Alle proefpersonen in het Fase 2-gedeelte van dit onderzoek zullen eenmaal daags oraal repotrectinib krijgen, gevolgd door tweemaal daags (te beginnen met 160 mg QD gedurende de eerste 14 dagen, dit kan stijgen tot 160 mg b.i.d. op basis van de beoordeling van de tolerantie van de proefpersoon op C1D15 in herhaalde cycli van 4 weken.