TUMAGNOSTIC (CP506-001)

CP-506 is zo’n HAP die werd ontwikkeld voor de behandeling van kwaadaardige tumoren. CP-506 wordt onder hypoxische omstandigheden geactiveerd en verandert in een cytotoxische (celdodende) stof met alkylerende eigenschappen die breuken maken in het DNA van de kankercel. Tumoren waarbij de DNA herstelmechanismen niet functioneel zijn (HRD/FAD-tumoren) zijn uiterst gevoelig voor CP-506. De voordelen van CP-506 als cytotoxische stof zijn onder meer: · Selectieve toxiciteit voor hypoxische tumorcellen; · De geactiveerde stof kan zich verspreiden vanuit de hypoxische cellen naar de omliggende kankercellen; · Betere opname in tumorcellen vanuit het bloed; · Brede werking, maar groter effect bij tumoren met niet functioneerde DNA schade herstelmechanismen zoals homologe recombinatie en Fanconi anemie deficiëntie (HRD/FAD); · Versterkt het effect van immuuntherapie en andere niet-hypoxisch geactiveerde alkylerende middelen zoals carboplatine (chemotherapie). De effectiviteit van CP-506 (en zijn metabolieten) is in een uitgebreide reeks preklinische studies geëvalueerd. Deze studies toonden, wanneer CP-506 vergeleken wordt met een controlegroep, een sterke vermindering van tumor hypoxie aan, alsook een verminderde tumorgroei en een verbeterde overleving. De waargenomen effecten waren met name heel duidelijk bij HRD/FAD-tumoren. CP-506 versterkte ook het effect van immunotherapie, carboplatine of radiotherapie, wanneer gecombineerd werd behandeld. Deze resultaten werden mogelijk gemaakt dankzij een Europese subsidie (ERC adv "Hypoximmuno", PI: PL) die ook heeft bijgedragen aan een GMP productie en toxicologie studie, de voltooiing van een IMPD en een klinisch protocol voor een Fase 1-2a studie (zie bijlage), dus alle informatie nodig voor het starten van klinische studies. Wij stellen als hypothese dat CP-506 goed wordt verdragen, een effect heeft op de hypoxische niche van solide tumoren en een objectieve respons genereert in monotherapie of in combinatie met carboplatine in een HRD/FAD-verrijkte populatie.

Wij hebben deze studie opgezet als een vroege fase (Fase 1 en 2), voor de eerste maal in patiënten, 3 modules, open-label, ongecontroleerde, multi-center, meervoudige dosis, versnelde escalatie (deel A) met expansie cohorten (deel B) studie. De studie bestaat uit 2 studie modules. Module 1 is monotherapie met dosis escalatie. Module 2 is een combinatie van CP-506, dat de hypoxische cellen aanpakt, met carboplatine dat de zuurstofrijke cellen aanpakt. Module 3 is een combinatie van CP-506, dat de hypoxische cellen aanpakt, met Immune Checkpoint Inhibitor. Elke module bestaat uit een deel A (dosisbepaling, maximum 24 patiënten) en een optioneel deel B (cohort uitbreiding). In deel A wordt de veiligheid en verdraagzaamheid van CP-506 bepaald, wat leidt tot een maximum tolereerbare dosis (MTD) en een aanbevolen Fase-2 dosis (RP2D). Een onafhankelijke commissie, de Independent Data Monitoring Committee (IDMC), zal beslissen of er met deel B kan gestart worden, dit op basis van de klinische anti-tumor gegevens en de veiligheids-, verdraagbaarheids- en haalbaarheidsinformatie van de studie als geheel. We streven bij module 1 deel B voor een inclusie van 10 patiënten en bij module 2 en 3 deel B voor een inclusie van maximaal 22 patiënten. Bij elke uitbreidings cohort zal de voorlopige werkzaamheid worden verkend. Module 2 zal van start gaan na de definitie van de "minimale biologische effectieve dosis", zijnde de dosis die resulteert in 1) een afname van 20% van de hypoxie-radiomics score op herhaalde CT van ten minste één laesie, of 2) een afname van 20% van het initiële tumor volume van ten minste één laesie.

Onderzoekspopulatie

De belangrijkste Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. , geïnspireerd op de eerste proeven met PARP-remmers, zijn een histologisch of cytologisch bevestigde, gevorderde of uitgezaaide solide tumor waarvoor geen standaardbehandeling of effectieve behandelingsopties meer beschikbaar zijn. Hypoxie is een kenmerk van solide tumoren en we willen de studiepopulatie verrijken met HRD/FAD-tumoren zoals ovarium-, borst-, prostaat-, pancreas- of hoofdhalskanker, of met tumoren die bevestigd werden als een HRD/FAD-tumor. Tumor hypoxie wordt bepaald met de door ons gepatenteerde CT-gebaseerde hypoxie radiomics signatuur en weefsel/bloed merkers. HRD/FAD wordt bepaald door de Hartwig Medical Foundation. De studieopzet, en dus ook het budget, is modulair met verschillende ja/nee beslismomenten gemaakt en opgevolgd door de IDMC.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

above in english

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

above in english

Hypoxie, een veelvoorkomend kenmerk van de meeste vaste tumoren, is in het verleden het doelwit geweest van verschillende hypoxie-geactiveerde prodrugs (HAP's). In dit klinische onderzoek zal gebruik van CP-506 bij mensen voor het eerst plaatsvinden. De twee HAP's die het meest op CP-506 lijken, zijn TH-302 en PR-104. TH-302 is ontwikkeld tot een fase 3-klinische studie, maar kon de algehele overleving niet verbeteren. TH-302 had huid- en mucosale toxiciteiten als beperkende factor op de dosis. PR-104, waarop CP-506 chemisch is gebaseerd, werd ontwikkeld tot een klinische fase 1/2-studie. PR-104 induceerde dosis-beperkende toxiciteiten door trombocytopenie en neutropenie. Deze myelotoxiciteit was het gevolg van activering onafhankelijk van hypoxie door het menselijke twee-elektronen aldo-keto-reductase 1C3 (AKR1C3). CP-506 is verbeterd om activering via AKR1C3 te voorkomen. Desalniettemin, gebaseerd op toxicologische onderzoeken op ratten en honden, is hematologische toxiciteit de voornaamste van CP-506. Gebaseerd op niet-klinische onderzoeken die samengevat zijn in het IMPD, omvatten de voorspellingen van mogelijke bijwerkingen in de kliniek voornamelijk effecten op het hartritme en op de hematologie. Effecten op de lever, nieren en het maagdarmkanaal zijn ook mogelijk. Een hartfilmpje (ECG) zal regelmatig gemaakt worden ter evaluatie van mogelijke QT verlengingen en/of onregelmatigheden (aritmieen), waarbij snel ingrijpen noodzakelijk kan zijn. Bloed zal met regelmaat worden afgenomen ter evaluatie van het effect op de bloedcellenpopulatie en op de aanwezigheid van markers indicatief voor lever- en nierafwijkingen. Mogelijke effecten op de werk van het maagdarmkanaal zullen ook nauwlettend in de gaten gehouden worden. Er worden geen lokale bijwerkingen zolang CP-506 strikt intraveneus wordt toegediend. Desalniettemin is het belangrijk de plaats waar de naald is ingebracht, altijd zorgvuldig in de gaten te houden tijdens de behandeling en op de volgende dagen. Patiënten met een solide tumor die aan dit onderzoek deelnemen, kunnen mogelijk baat ervaren door een verlengde periode waarin de kanker zich niet verder ontwikkeld. Tevens bestaat er een mogelijkheid voor algehele overleving. Voor meer preklinische gegevens over progressievrije overleving en algehele overleving verwijzen we naar de IMPD. Om mogelijke risico's voor patiënten die de carboplatine-combinatietherapie in module 2 krijgen te verminderen, zal de start van de combinatiemodules worden uitgesteld om de accumulatie van veiligheidsgegevens uit module 1 mogelijk te maken. De startdosis is de dosis die een meetbare "biologische respons" laat zien in de monotherapiemodule 1. Patiënten die zijn ingedeeld zijn in de ICI-module 3 en die standaardzorg krijgen met immuun-checkpointremmers met een onvolledige respons op de behandeling, kunnen verdere behandelingsopties hebben. Dezelfde risico-beperkende strategie als in module 2 zal worden toegepast door de start van de ICI-arm uit te stellen en om patiënten alleen op te nemen bij een initiële dosis die een meetbare "biologische respons" heeft laten zien in de monotherapie-arm (module 1). ‘Biologische response’ wordt gedefinieerd als: 1) een afname van 20% van de hypoxie-radiomicsscore op sequentiële CT van ten minste 1 leasie OF 2) een afname van 20% van het oorspronkelijke tumor-volume van ten minste 1 leasie. Op basis van deze gegevens is de baten-risicoverhouding van CP-506 als gunstig beoordeeld om de eerste studie bij mensen te starten.

Elke patiënt krijgt zijn/haar toegekende dosering met CP-506, elke 21 dagen, in totaal 3 cycli.