TURANDOT

In dit onderzoek bekijken we of het haalbaar is om het nieuwe middel domatinostat, samen met immuuntherapie, voorafgaand aan de operatie te geven bij patiënten met een urineweg tumor. Daarnaast onderzoeken we hoe goed deze combinatie van medicijnen werkt.

Dit is een fase 1b haalbaarheidsstudie naar de toevoeging van domatinostat aan pre-operatieve checkpoint blokkade bij patienten met stadium II en III urotheelcel carcinoom (cT2-4aN0M0 or T1-4aN1-3M0). Deze studie kan worden uitgebreid naar een fase 2 studie afhankelijk van de resultaten verkregen in deze intitiele studie.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patienten met een resectabel spierinvasief urotheelcel carcinoom (UC), gedefinieerd als stadium II en III UC: - cT2-4aN0M0 OR - T1-4aN1-3M0 - WHO performance status 0-1 - Geen eerdere neo-adjuvante chemotherapie of immuun therapie gericht tegen CTLA-4/PD-1/PD-L1

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Resectabel spierinvasief urotheelcarcinoom, gedefinieerd als:
- cT2-4aN0M0 OR
- cT1-4aN1-3M0
2. World Health Organization (WHO) performance Status 0 of 1
3. Urotheleelcel kanker is de dominante histologie(>70%)
4. PD-L1 status moet bepaald zijn
5. Screenende laboratoriumwaarden voldoen aan de volgende criteria:
Leukocyten ≥ 2.0x109/L, Neutrofielen ≥1.0x109/L, Trombocyten ≥100
x109/L, Hemoglobine ≥5.5 mmol/L, GFR>30 ml/min, ASAT ≤ 1.5 x
hoogste grens normaalwaarde, ALAT ≤1.5 x hoogste grens
normaalwaarde, Bilirubine ≤1.5 X hoogste grens normaalwaarde
6. Negatieve zwangerschapstest
7. Leeftijd ≥ 18 jaar

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Personen met een actieve auto-immuun aandoening in de afgelopen 2
jaar. Patienten met diabetes mellitus, goed ingestelde hypothyreoidie,
vitiligo, psoriasis of andere milde huidziekten kunnen wel worden
geincludeerd.
2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van ernstige auto-immuun ziekte
(IBD, myasthenia gravis)
3. Eerdere behandeling met immuuntherapie gericht tegen CTLA-4 or PD1/PD-L1
4. Voorgeschiedenis van HIV, TBC of een andere actieve infectie die
behandeling behoeft ten tijde van inclusie
5. Positieve test voor hepatitis B of hepatitis C
6. Onderliggende medische aandoening die het volgens de onderzoeker
risicovol maakt om de onderzoeksmedicijnen toe te dienen of de
interpretatie van bijwerkingen onduidelijk maakt
7. Medische conditie die het gebruik van immunosuppressiva vereist
8. Gebruik van andere onderzoeksmiddelen 4 weken voorafgaand aan
start met onderzoeksmedicatie
9. Maligniteit, anders dan urotheelcel carcninoom, in de afgelopen 2 jaar
met een hoog risico op terugkeer.
10. Zwangere patienten of patienten die borstvoeding geven
11. Grote operatie vanaf 4 weken voorafgaand aan inclusie of de
noodzaak tot een operatie tijdens de studie anders dan een operatie die
dient voor diagnostiek
12. Ernstige infectie vanaf 2 weken voor inclusie
13. Relevante cardiovasculaire aandoening zoals NYHA ≥ 2, myocard
infarct binnen 3 maanden voor inclusie, instabiele angina pectoris en
instabiele arrytmie
14. Aandoeningen die systemische anti-artimia vereisen,
en die bekend zijn wegens verlenging van het QT/QTc interval
15. QTcF interval >480ms op ten minste 2 verschillende en
opeenvolgende ECGs bij screening, of een medische geschiedenis van
een verlengd QT syndroom
16. Eerdere intraveneuze chemotherapie voor blaaskanker. Eerdere laag gedoseerde sensibiliserende chemotherapie in het kader van gecombineerde modaliteitsbehandeling, of alleen radiotherapie, is toegestaan indien patienten terugkeer van ziekte hebben na initiele respons. Patienten met overgebleven ziekte na (chemo)radiatie voor blaaskanker zijn niet geschikt.

Deelname aan het onderzoek kost extra tijd. Patienten dienen driemaal naar het ziekenhuis te komen voor intraveneuze behandeling met immuuntherapie. Verder vinden er een aantal extra controles plaats. Met name het ziekenhuisbezoek waarbij de MRI-scan wordt gemaakt, kan tot vier uur in beslag nemen. Na behandeling met de studie medicatie wordt er ter evaluatie een CT-scan en een optionele MRI-scan gemaakt. Voor patienten met claustrofobie kan dit belastend zijn. Voor deelname aan dit onderzoek zal er meermaals bloed- en urine onderzoek plaatsvinden. Verder kan het zo zijn dat er regelmatig hartfilmpjes worden gemaakt. De belasting van deze onderzoeken wordt laag ingeschat. Door de studiebehandeling kunnen bijwerkingen optreden, die soms blijvend kunnen zijn. Hiervoor kan opname in het ziekenhuis voor behandeling noodzakelijk zijn. Indien er hevige bijwerkingen optreden, kan het zo zijn dat de operatie moet worden uitgesteld. De operatie wordt in deze studie enkele weken later gepland dan wanneer er geen behandeling wordt gegeven voorafgaand aan operatie. Dit heeft als mogelijk nadeel dat er een kans is dat de tumor in de tussentijd groeit, waardoor de operatie moet worden uitgebreid, de operatie minder goed uitvoerbaar is en er meer kans is op complicaties of het terugkeren van de ziekte, of de operatie niet meer zinvol is.

Cohort A: PD-L1 positieve tumoren 1. Domatinostat 200 mg tweemaal daags d1-56 + nivolumab 240 mg, D1, 22 and 43 2. 3x nivolumab 240 mg, D1, 22 and 43 Cohort B: PD-L1 negatieve tumoren: 1. Domatinostat 200 mg eenmaal daags d1-56 + ipilimumab 240 mg (D1) – ipilimumab 240 mg/nivolumab 80 mg (D22) – nivolumab 240 mg (D43) 2. Ipilimumab 240 mg (D1) – ipilimumab 240 mg/nivolumab 80 mg (D22) – nivolumab 240 mg (D43)