UC02-123-01

Primaire eindpunten • Veiligheid en verdraagbaarheid • Incidentie van dosislimiterende toxiciteit (DLT) • Maximaal getolereerde dosis (MTD) Secundaire eindpunten • Vaststelling van de aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D) • Complete (CR, CRh, CRi) en partiële remissie (PR) op willekeurig tijdstip en duur • Ziekte stabilisatie (DS) • Beste respons • Progressievrije overleving (PFS) • Algehele overleving (OS) • Toxiciteit en werkzaamheid bij herhaalde cycli van TM123-toediening

Open-label, adaptief design, multicenter, fase I onderzoek. Initiatie cyclus (IC): Na een preconditionering (lymfodepletie, LD) met 300 mg/m2cyclofosfamide en 30 mg/mfludarabine2 gedurende 3 dagen, is intraveneuze (IV) infusie van een enkele dosis UniCAR02-T gepland voor dag 1. Na dit amendement zal TM123 vanaf dag 1 vier uur vóór UnCAR02-T gedurende 21 dagen als continue infusie worden toegediend, met een door BOIN geselecteerde TM123- en UniCAR02-T celdosis. De infusie van 500 miljoen UniCAR02-T-celdosis wordt toegediend in twee gesplitste doses, gepland op dag 1 en dag 3. De DLT-beoordelingsperiode begint op dag 1 en duurt respectievelijk tot 7 dagen na het einde van de infusie van TM123 (in totaal 28 dagen) of tot 14 dagen (in totaal 35 dagen) bij patiënten met volledige blast clearance,. Veiligheids follow-up vindt plaats na 3 en 6 maanden (12 en 24 weken) na aanvang van de laatste TM123-toepassing. Tijdens de productieperiode van UniCAR02-T is ziektecontrole met standaardbehandelingen voor refractaire of recidiverende leukemie toegestaan tot 7 dagen voor het begin van LD. Consolidatiecycli (CC): Elk van maximaal vier CC zal bestaan uit 8 dagen TM123-toediening (2 cycli à 4 x 24 uur toediening), onderbroken door een pauze van drie dagen (3 x 24 uur) en gevolgd door een rustperiode van minstens. 13 dagen. Patiënten die TM123 en UniCAR02-T verdragen zonder DLT en klinisch voordeel behalen (ten minste stabilisatie van de ziekte na aanvang van de initiatiecyclus), komen in aanmerking voor consolidatiecyclus 1 (CC1). Voorwaarden voor consolidatiecycli 2 tot en met 4 (CC2-4) zijn ten minste PR vóór elke cyclus.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met hematologische maligniteiten die positief zijn voor CD123-marker

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, leeftijd ≥ 18 jaar
2. Gedocumenteerde definitieve diagnose bij screening van AML (volgens standaard tests voor zorgverlening) en CD123-positiviteit van meer dan 20% van de blasten.
- Relapsed of refractaire AML, gedefinieerd als:
a. Patiënten die standaard inductiechemotherapie hebben gekregen: ofwel refractair zijn voor standaard inductiebehandeling,
b. of recidief binnen 6 maanden na het bereiken van 1 stCR, of recidief later dan 6 maanden na 1st CR en refractair voor de standaard salvage regime,
c. of recidief na ≥ 2nd CR en niet In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). voor curatieve
d. behandeling (d.w.z. allogene bloedstamceltransplantatie).
e. eerste recidief na allogene HSCT; proefpersonen moeten ten minste 2 maanden van HSCT verwijderd zijn op het moment van screening en ten minste 1 maand van de immunosuppressieve medicatie af zijn op het moment van screening (met uitzondering van laaggedoseerde steroïden (≤ 20 mg prednison of gelijkwaardig), en geen actieve graft versus host disease (GvHD) hebben.
f. Patiënten die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie: refractair of progressief na tenminste één cyclus demethylerende middelen bij AML-patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 tot 1

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Acute promyelocytische leukemie (t15;17)
2. Refractaire ziekte onder anti-leukemische behandeling gedurende meer dan 6 maanden
3. Manifestatie van AML in het centrale zenuwstelsel
4. Syndromen van beenmergfalen (bv. Fanconi-anemie, Kostman-syndroom, Shwachman-syndroom)

Het onderzochte experimentele geneesmiddel wordt voor het eerst aan mensen toegediend, zodat tot dusver slechts zeer weinig gegevens over mogelijke bijwerkingen beschikbaar zijn. Geneesmiddelen die qua opzet en structuur vergelijkbaar zijn voor de behandeling van leukemieën of lymfomen, zijn echter al wereldwijd getest en ook door de autoriteiten goedgekeurd. Tijdens de deelname aan de studie kunnen bijwerkingen optreden als gevolg van het onderzoeksgeneesmiddel of als gevolg van de studieprocedures. Sommige bijwerkingen zullen op korte termijn afnemen, en sommige bijwerkingen kunnen gedurende langere tijd aanhouden. Er moet rekening mee worden gehouden dat toediening van UniCAR02-T-CD123 ernstige lichamelijke of organische schade of zelfs de dood kan veroorzaken. In tegenstelling tot andere CAR-T-celtherapieën die reeds klinisch zijn getest, beschikt de onderzochte onderzoeksverbinding UniCAR02-T-CD123 echter over een uitschakelmechanisme door de infusie van het doelwit TM123 stop te zetten, waardoor het optreden van ernstige bijwerkingen kan worden voorkomen.

De studie-interventie per patiënt zal 21 dagen TM123-infusie duren, waarbij 21 dagen gelden als actieve behandelingsperiode en gevolgd worden door een DLT-observatieperiode van 7 dagen na het einde van de TM123-infusie (resp. 14 dagen bij patiënten met volledige blast clearance). In geval van onderbreking van TM123 (van maximaal 7 dagen) kan de maximale DLT-periode 31/52 dagen bedragen. Voor patiënten die baat hebben bij de behandeling en consolidatiecycli ondergaan, zal de interventie duren tot het einde van de laatste cyclus. De totale studieduur per patiënt duurt tot het laatste veiligheids-FU na aanvang van de laatste TM123-toediening. Het einde van de studie wordt gedefinieerd als het laatste veiligheidsfollow-upbezoek van de laatst behandelde patiënt. De follow-up op lange termijn zal jaarlijks worden uitgevoerd en duurt in totaal 15 jaar vanaf de datum van de laatste toediening van UniCAR02-T.