UMBRELLA (SIOP-RTSG 2016)

Het overkoepelende doel van het UMBRELLA protocol is om de diagnostiek, risicostratificatie en behandeling van kinderen en jongvolwassenen met niertumoren, waaronder ook zeldzame varianten, te verbeteren, door middel van onderzoek naar biologische kenmerken, beeldvormende technieken en aangrijpingspunten voor nieuwe behandelingen. Om dit te bereiken, zijn de volgende doelstellingen in het UMBRELLA protocol geformuleerd (zie ook pagina 18-19 van het protocol): Primaire doelstellingen (zoals geformuleerd op pagina 18-19 van het protocol) 1. Het vaststellen van de haalbaarheid om bloed, urine, tumorweefsel en DNA op vaste momenten af te nemen en op te slaan voor internationaal wetenschappelijk onderzoek. Dit materiaal zal worden gebruikt om de prognostische waarde van moleculaire biomarkers (zie punt 2) en volume van blasteem (zie punt 3) te valideren in een multivariate analyse. Ook zal het materiaal worden gebruikt voor oriënterend onderzoek naar nieuwe potentiële biomarkers. 2. Het vaststellen van de prognostische waarde van 1q gain en andere copynumbervariaties (CNV’s) in Wilms-tumoren. Tevens wordt onderzocht of tijdige terugkoppeling van deze resultaten naar de betreffende behandelcentra haalbaar is om van invloed te zijn op de behandeling. 3. Het vaststellen van de prognostische waarde van het volume van blasteem in Wilms-tumoren, om hiermee de definitie van ‘high-risk, blasteem predominante’ tumoren te optimaliseren. Het volume van resterend blasteem na preoperatieve chemotherapie zal nauwkeurig worden gemeten. Het volume van blasteem zal worden onderzocht in relatie tot andere biomarkers en de uitkomstmaat overleving en recidiefkans. 4. Het optimaliseren van de radiologische diagnostiek/revisie door middel van een centrale revisie van radiologie en koppeling van diffusie-gewogen MRI aan pathologie uitslagen. Dit wordt in UMBRELLA onderdeel van de standaard zorg. Er wordt feedback gegeven aan lokale radiologen, diagnostische procedures worden geharmoniseerd en de verslaglegging wordt gestandaardiseerd (zie ook hoofdstuk 7.1 op pagina 27-28). 5. Het optimaliseren van de pathologische diagnostiek/revisie door middel van een centrale revisie van pathologie. Dit wordt in UMBRELLA onderdeel van de standaard zorg. Er wordt feedback gegeven aan lokale pathologen en er zijn richtlijnen opgesteld voor het verwerken van nefrectomie preparaten (zie ook hoofdstuk 7.2 en 7.3 op pagina 28-34). Secundaire doelstellingen 6. Het vaststellen van de prognostische waarde van mutaties in individuele Wilms-tumor genen: WT1, CTNNB1, AMER1, TP53, MYCN, FBXW7, GPC3, MLLT1, DIS3L2, DICER1, DROSHA, DGCR8, SIX1 en SIX2. 7. Het onderzoeken van de rol van miRNA’s in bloed, urine en tumorweefsel als biomarker bij niertumoren. 8. Het opstellen van een revisie procedure voor de uitvoering van nefronsparende chirurgie bij uni- en bilaterale Wilms-tumoren, en minimaal invasieve chirurgie bij unilaterale niertumoren. 9. Het uitvoeren van epidemiologische analyses met de verzamelde gegevens. 10. Het valideren van nieuwe elektronische ‘tools’ die zijn ontwikkeld binnen het E-Health project zoals p-medicine (alleen van toepassing in Duitsland). Dit zal worden gevalideerd door deze registratie te vergelijken met de volledige dataset die in ALEA is geregistreerd. 11. Het op moleculair niveau karakteriseren van alle subtypen Wilms-tumoren, non-Wilms tumoren en nefrogene resten door middel van genetica, epigenetica en proteomics. 12. Het vaststellen van de haalbaarheid om een “next generation sequencing” (NGS) panel te ontwikkelen voor Wilms-tumoren en andere niertumoren bij kinderen. 13. Bijdragen aan de ontwikkeling van ex vivo modellen voor de functionele validatie van nieuw ontdekte biomarkers en genetische afwijkingen.

De onderzoeksopzet van het UMBRELLA protocol bestaat uit de registratie van gegevens, afname en opslag van lichaamsmateriaal en biologische studies: Registratie gegevens Deelnemende patiënten worden geregistreerd in de SIOP database middels het eCRF systeem ALEA®. Dit systeem bevat mogelijkheden voor de registratie van patiënten en gegevens, opvragen van gegevens en monitoring. Daarnaast zijn er elektronische Case Record Forms (eCRF’s) ontwikkeld voor het vastleggen van baseline karakteristieken, behandelgegevens en uitkomsten. Referentie centra zullen via het systeem toegang krijgen tot radiologische beelden (DICOM bestanden). De SIOP database bevindt zich in het SIOP-RTSG statistisch centrum in Amsterdam, onder leiding van Harm van Tinteren. Alle informatie zal gecodeerd in de database worden opgeslagen. Opslag en gebruik lichaamsmateriaal Bloed, urine en tumor monsters worden verzameld op vaste momenten tijdens de diagnostiek en behandeling om de biologische studievragen te beantwoorden. Bloed (1-2 buisjes, 5-7,5 mL) wordt afgenomen tijdens bloedafnames die voor de routinezorg nodig zijn en zonder extra aan te prikken. In Nederland wordt bloed en urine afgenomen bij diagnose, preoperatief, 1 week na de operatie en aan het einde van de behandeling. Tumorweefsel (vers en ingevroren) wordt na de operatie bewaard voor wetenschappelijk onderzoek. Ook wordt bij beide ouders een kleine hoeveelheid bloed (1-2 buisjes, 10-20mL) afgenomen en opgeslagen voor wetenschappelijk onderzoek. Alle monsters worden opgeslagen in de Prinses Máxima Centrum Biobank volgens de hierbij geldende regels en afspraken (referentie: 2016-JD-0068). Voor de internationale SIOP-RTSG zal deze bank als virtuele biobank dienen voor onderzoeksvragen van de UMBRELLA studie. Biologische studies De gegevens en lichaamsmaterialen van geïncludeerde patiënten zullen in laboratorium studies worden gebruikt om de hierboven genoemde onderzoeksvragen (doelstellingen) te beantwoorden.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Etiologie

Soort onderzoek

Observationeel onderzoek Meer informatie over de term "Observationeel onderzoek" In de epidemiologie en statistiek trekt een observationeel onderzoek conclusies over het mogelijke effect van een behandeling bij de deelnemers, waarbij de indeling van de deelnemers in een behandelgroep versus een controlegroep buiten de controle van de onderzoeker valt. In sommige gevallen zijn observationele onderzoeken echter de geschiktste opzet – bijvoorbeeld als de aandoening die wordt onderzocht, zeldzaam is. Daarbij zijn niet-interventionele observationele onderzoeken soms de enige ethische benadering. Als bijvoorbeeld het effect van een risicofactor in het milieu als asbest wordt onderzocht, zou het onethisch zijn deelnemers opzettelijk bloot te stellen aan die risicofactor. In een niet-interventioneel observationeel onderzoek worden geen aanvullende diagnostische of controleprocedures toegepast op de patiënten, en worden er epidemiologische methoden gebruikt voor de analyse van verzamelde gegevens (zoals volgens artikel 2(c) van 2001/20/EG).

Onderzoekspopulatie

Alle kinderen, jongeren en jongvolwassenen met een niertumor, primair of recidief, gediagnosticeerd in een deelnemend SIOP-RTSG centrum. De inclusie is onafhankelijk van tumor histologie, leeftijd (met uitzondering van RCC patiënten: <18 jaar) of land van verblijf.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Alle kinderen, adolescenten en jonge volwassenen met een primaire of recidief niertumor gediagnosticeerd in een deelnemend SIOP-RTSG centrum komen in aanmerking voor inclusie in de SIOP 2016 UMBRELLA studie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Het enige exclusiecriterium is het ontbreken van informed consent.

Belasting en risico voor proefpersonen worden beide ingeschat als minimaal. Eventuele belasting houdt in dat er op drie momenten tijdens de behandeling extra bloed en urine wordt afgenomen. Bloed zal worden afgenomen tijdens bloedafnames die voor de routinezorg nodig zijn en zonder extra aan te prikken.