VALENTINE-PTCL01 (DS3201-A-U202)

Valemetostat-tosylaat kan epigenetische veranderingen modificeren, die een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van PTCL. In een lopend open-label fase 1-onderzoek (DS3201-A-J101, gegevens cut-off van 25 december 2019), toonde valemetostat-tosylaat-monotherapie ongeveer 62% ORR (34% CR-percentage) van 21 evalueerbare R/R PTCL-proefpersonen en ongeveer 50 % ORR (20% CR-percentage) van 10 evalueerbare R/R ATL-proefpersonen. Deze fase 2-studie zal de veiligheid en klinische activiteit van valemetostat-tosylaat verder karakteriseren en een schatting geven van het klinische voordeel zoals gemeten door ORR bij proefpersonen met R/R PTCL en R/R ATL. Het primaire doel is om het klinsch voordeel van valemetostat-tosylaat-monotherapie te evalueren, door middel van de objective response rate te evalueren, zoals gemeten door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) bij recidiverend / refractair perifeer T-cellymfoom, inclusief recidiverend/refractair ATL proefpersonen.

Dit is een wereldwijd, multicentrisch, open-label, fase 2-onderzoek in één groep met 2 cohorten. • Cohort 1: R/R PTCL • Cohort 2: R/R ATL Ongeveer 176 proefpersonen worden ingeschreven (ongeveer 128 proefpersonen met R/R PTCL en 48 proefpersonen met R/R ATL. De interventionele fase van het onderzoek zal worden verdeeld in 3 periodes: Screening, behandeling en opvolging (inclusief de langetermijnopvolging [Long-Term Follow-up, LTFU]). De screeningsperiode zal ongeveer tot 28 dagen duren. Proefpersonen worden ingeschreven nadat ze als In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). beschouwd worden en starten dan de behandelingsperiode. Proefpersonen ondergaan een ziektebeoordeling met radiografische beelden op regelmatig geplande intervallen. De opvolgingsperiode begint na het bezoek voor einde van behandeling (End of Treatment, EOT), dat moet plaatsvinden binnen 7 dagen na de laatste dosis valemetostat tosylate of op het moment dat de beslissing om te stoppen met valemetostat tosylate is genomen (als deze later is dan 7 dagen na de laatste dosis valemetostat tosylate), tenzij er een medische aandoening is die proefpersonen verhindert om het bezoek binnen deze tijd af te ronden, of permanente stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel op welk moment ook.Daarnaast vindt er, na het EOT-bezoek, een 30-daags opvolgingsbezoek voor de veiligheid plaats, 30 dagen (± 7 dagen) na de laatste dosis valemetostat tosylate. Vervolgens vinden LTFU-bezoeken om de 3 maanden plaats. De opvolgingsperiode voor overleving is minimaal 3 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel bij de laatste proefpersoon. De sponsor kan het onderzoek echter op welk moment ook stopzetten. De primaire voltooiingsdatum voor cohort 1 is ten minste 10 maanden nadat de eerste dosis van de laatste proefpersoon ingeschreven voor cohort 1 heeft plaatsgevonden. Deze datum wordt gebruikt als de afkapdatum voor de primaire analyse voor cohort 1 in dit onderzoek. De primaire voltooiingsdatum voor cohort 2 is de datum ten minste 10 maanden na de eerste dosis van de laatste proefpersoon ingeschreven voor cohort 2. Deze datum wordt gebruikt als de afkapdatum voor de primaire analyse voor cohort 2 in dit onderzoek. Alle proefpersonen die nog steeds behandeld worden of die zijn gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel bij de primaire voltooiingsdatum, blijven het schema van procedures voor het onderzoek (tabel 1.1) volgen totdat het algehele einde van onderzoek (End of Study, EOS) is bereikt, of de proefpersoon onbereikbaar is voor opvolging, of de proefpersoon zijn/haar toestemming intrekt of tot de dood. Algehele EOS vindt plaats wanneer het laatste bezoek van de proefpersoon heeft plaatsgevonden en wordt gedefinieerd als voltooiing van de opvolging voor overleving van ten minste 3 jaar na de eerste dosis van de laatste proefpersoon ofwel uit cohort 1 of cohort 2, afhankelijk van wat zich later voordoet. De EOS van de proefpersoon wordt gedefinieerd als de datum van zijn/haar laatste onderzoeksbezoek/-contact.

Onderzoekspopulatie

• Cohort 1: R/R PTCL (ongeveer 128 proefpersonen) Proefpersonen met recidief/refractair (R/R) perifeer T-cellymfoom (PTCL), ongeacht CD30-positiviteit. Proefpersonen met anaplastisch grootcellig lymfoom (anaplastic large cell lymphoma, ALCL) moeten eerder zijn behandeld met brentuximab vedotin. • Cohort 2: R/R ATL (48 proefpersonen, bevestigd door centrale hematopathologie) Proefpersonen met volwassen T-celleukemie/-lymfoom (adult T-cell leukemia/lymphoma, ATL).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Onderteken en dateer de ICF, voorafgaand aan de start van eventuele studiespecifieke kwalificatieprocedures.
• Proefpersonen ≥18 jaar of de wettelijke minimumleeftijd voor volwassenen (welke van de twee hoger is) op het moment dat de ICF wordt ondertekend.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group van 0, 1 of 2.
• Cohort 1 (R/R PTCL): Moet pathologisch worden bevestigd door de lokale patholoog/onderzoekers; lokale histologische diagnose wordt gebruikt voor bepaling van de geschiktheid. Proefpersonen met de volgende subtypes van PTCL komen in aanmerking op basis van de 2016 WHO-classificatie voorafgaand aan de start van hetonderzoeksgeneesmiddel.5 Alle T-cel lymfoïde maligniteiten die hieronder niet vermeld staan, zijn uitgesloten. Hieronder vindt u de volledige lijst van In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e subtypes:
− enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom
− monomorfisch epitheliotropisch intestinaal T-cellymfoom
− hepatosplenisch T-cellymfoom
− primair cutaan γδ T-cellymfoom
− primair cutaan CD8+ agressief epidermotropisch cytotoxisch T-cellymfoom
− PTCL, niet anderzijds gespecificeerd
− angioimmunoblastisch T-cellymfoom
− folliculair T-cellymfoom
− nodale PTCL met T-folliculaire helper (TFH) fenotype
− anaplastisch grootcellig B-cellymfoom, ALK-positief
− anaplastisch grootcellig B-cellymfoom, ALK-negatief
• Cohort 2 (R/R ATL): acuut, lymfoom of ongunstig chronisch type. R/R ATL moet pathologisch of hematocytologisch bevestigd worden door de lokale patholoog/onderzoekers; lokale histologische/hematocytologische diagnose zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen. De positieve kleuring van anti-HTLV-1 antilichaam wordt lokaal bepaald om in aanmerking te komen.
• Moet ten minste één van de volgende laesies hebben die meetbaar zijn in 2 loodrechte dimensie op computertomografie (of magnetische resonantiebeeldvorming) op basis van lokaal radiologisch lezen:
− Langste diameter (LDi) ≥ 2,0 cm voor een nodale laesie
− LDi > 1,0 cm voor een extranodale laesie
− Voor cohort 2 (ATL) komen proefpersonen met de ziekte alleen in perifeer bloed en/of
huidlaesies in aanmerking zoals hieronder gedefinieerd.
O Een abnormaal aantal lymfocyten (feitelijke aantal) is ≥ 1,0 × 109/l en de abnormale
verhouding tussen lymfocyten en leukocyten is ≥ 5%.
O Skin laesie(s) gemeten met gemodificeerde score van een op ernst gewogen
beoordelingsinstrument.
• Gedocumenteerd refrectaire, recidiverende of progressieve ziekte na ten minste 1 eerdere systemische therapie. Refrectair wordt gedefinieerd als:
- niet bereiken van een CR (of CRu voor ATL) na eerstelijns therapie
- het niet bereiken van tenminste PR na tweedelijnstherapie of daarna.
• Moet minimaal 1 eerdere lijn van systemische behandeling voor PTCL of ATL hebben gehad.
− Proefpersonen moeten worden beschouwd als In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). voor hematopoïetische
celtransplantatie (HCT) tijdens de screening als gevolg van ziektestatus (actieve ziekte),
comorbiditeiten of andere factoren; de reden for HCT ongeschiktheid moet
duidelijk worden gedocumenteerd.
− In cohort 1 moeten proefpersonen met ALCL eerdere behandeling met brentuximab vedotin
hebben gehad.

Raadpleeg het protocol voor de volledige lijst met Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Diagnose van mycosis fungoides, Sézary-syndroom en primaire cutane ALCL, en systemische verspreiding van primaire cutane ALCL
• Diagnose van voorloper T-cel lymfatische leukemie en lymfoom (T-cel acute lymfatische leukemie en T-cel lymfatisch lymfoom), T-cel prolymfocytische leukemie of T-cel grote granulaire lymfatische leukemie
• Eerdere maligniteit binnen de voorafgaande 2 jaar behalve voor lokaal te genezen kanker die momenteel wordt beschouwd als genezen, zoals cutane basaal- of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker of baarmoederhalskanker in situ, of een incidentele histologische bevinding van prostaatkanker
• Aanwezigheid van actieve betrokkenheid van lymfoom in het centrale zenuwstelsel
• Voorgeschiedenis van autologe hematopoïetische celtransplantatie (HCT) binnen 60 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis van allogene HCT binnen 90 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Klinisch significante ‘graft-versus-host’ ziekte (graft-versus-host disease, GVHD) of GVHD waarvoor systemische immunosuppresieve profylaxe of behandeling vereist zijn
• Onvoldoende uitwasperiode van eerdere op lymfoom gerichte behandeling voorafgaand aan inschrijving, als volgt gedefinieerd:
− Eerdere systemische behandeling (bijv. chemotherapie, immunomodulerende behandeling of
behandeling met monoklonale antilichamen) binnen 3 weken vóór de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel
− Heeft curatieve bestraling of een zware operatie ondergaan binnen 4 weken of palliatieve
bestralingstherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Cardiovasculaire ziekte die niet onder controle of significant is, waaronder:
− Bewijs van verlenging van QT-/QTc-interval (bijv. herhaalde episodes van QT gecorrigeerd voor
hartfrequentie via de methode van Friderica > 450 ms) (gemiddelde van drievoudige bepalingen)
− Gediagnosticeerd of vermoede lange QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van lange
QT-syndroom
− Voorgeschiedenis van klinisch belangrijke ventrikelaritmieën zoals ventriculaire tachycardie,
ventrikelfibrilleren of torsade de pointe
− Aritmieën die niet onder controle zijn (proefpersonen met asymptomatisch atriumfibrilleren dat
onder controle kan worden gehouden, kunnen worden ingeschreven) of asymptomatische
aanhoudende ventriculaire tachycardie
− Proefpersoon heeft klinisch relevante bradycardie van  50 bpm, tenzij de proefpersoon een
pacemaker heeft
− Voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok. Personen met een voorgeschiedenis
van een hartblok komen mogelijk in aanmerking als ze nu pacemakers hebben en geen
voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmie met pacemakers binnen
6 maanden vóór de screening
− Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de screening
− Angioplastiek of stentimplantatie binnen 6 maanden vóór de screening
− Angina pectoris die niet onder controle is binnen 6 maanden vóór de screening
− New York Heart Association klasse 3 of 4 congestief hartfalen
− Coronaire/perifere arteriële bypass binnen 6 maanden vóór de screening
− Hypertensie die niet onder controle is (systolische bloeddruk in rust > 180 mmHg of diastolische
bloeddruk > 110 mmHg)
− Volledige linker- of rechterbundeltakblok
• Voorgeschiedenis van behandeling met andere EZH-remmers
• Huidig gebruik van matige of sterke cytochroom P450 (CYP)3A inductoren (tabel 10.4)
• Systemische behandeling met corticosteroïden (equivalent van > 10 mg prednison per dag). Opmerking: Korte kuur met systemische corticosteroïden (bijv. preventie/behandeling voor transfusiereactie) of gebruik voor een niet-kankerindicatie (bijv. bijniervervanging) is toegestaan.

Raadpleeg het protocol voor de volledige lijst met Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .

Over het algemeen kunnen de proefpersonen fysiek of psychologisch ongemak ervaren door onderzoekstests, onderzoeksprocedures en vragenlijsten. Bovendien kunnen proefpersonen bijwerkingen van de studiemedicatie ervaren. De studielast bestaat uit: - Bezoeken van de onderzoekslocatie - Lichamelijk onderzoek - Opmeten vitale functies en gewicht - ECOG en Karnofsky performance status - Bloed en urine afname - Zwangerschaptest - ECG - CT/MRI - FDG/PET Scan - Beoordeling van huid-laesies - Mondslijmvlies uitstrijkje - Bovenste gastro-intestinale endoscopie en eventuele colonscopie - Beenmerg en tumor biopsie - Innemen van studie medicatie

DS-3201b (valemetostat tosylate) 50 mg tabletten zijn witte, ronde, filmomhulde tabletten, die elk 50 mg DS-3201a als de vrije vorm van valemetostat tosylate bevatten. DS-3201b (valemetostat tosylate) 100 mg tabletten zijn grijs-rode, langwerpige, filmomhulde tabletten, die elk 100 mg DS-3201a als de vrije vorm van valemetostat tosylate bevatten. DS-3201b (valemetostat tosylate) wordt toegediend in een dosis van 200 mg eenmaal daags. Proefpersonen worden geïnstrueerd om valemetostat tosylate oraal in te nemen in nuchtere toestand (moeten ten minste 1 uur vóór of minstens 2 uur na een maaltijd worden genomen).